El Oxí­geno – veneno o fármaco

El oxí­geno como molécula es sin duda un veneno bastante agresivo que la naturaleza ha sabido aprovechar y amortiguar. Durante el primer semestre del 2009 la revista Critical care medicine ha publicado una serie de trabajos enfocados hacia la pregunta: ¿Serí­a posible al revés, utilizar este veneno como fármaco, con qué objetivo y cuál serí­an los márgenes de seguridad dentro de las cuales nos podemos mover sin aumentar el daño?

oxigeno1

Ivaylo Grigorov Tzenkov
Hospital “Son Llatzer”, Palma de Mallorca

Referencia completa:

Eberhard Barth, MD; Gabriele Bassi, MD; Dirk M. Maybauer, MD, PhD; Florian Simon, MD; Michael Grí¶ger, MA; Sí¼krí¼ í–ter, MD, PhD; Gí¼nter Speit, PhD; Cuong D. Nguyen, MD; Cornelia Hasel, MD; Peter Mí¶ller, MD, PhD; Ulrich Wachter, MA; Josef A. Vogt, PhD; Martin Matejovic, MD, PhD; Peter Radermacher, MD, PhD; Enrico Calzia, MD, PhD. Effects of ventilation with 100% oxygen during early hyperdynamic porcine fecal peritonitis*. Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 2 495-503 (Pubmed)

Balázs Hauser, MD; Eberhard Barth, MD; Gabriele Bassi, MD; Florian Simon, MD; Michael Grí¶ger, PhD; Sí¼krí¼ í–ter, MD, PhD; Gí¼nter Speit, PhD; Franz Ploner, MD; Peter Mí¶ller, MD, PhD; Ulrich Wachter, MSc; Josef A. Vogt, PhD; Martin Matejovic, MD, PhD; Enrico Calzia, MD, PhD; Michael Georgieff, MD, PhD; Peter Radermacher, MD, PhD; Dirk M. Maybauer, MD, PhD Hemodynamic, metabolic, and organ function effects of pure oxygen ventilation during established fecal peritonitis-induced septic shock. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 8: 1-5 (Pubmed)

Introducción

El oxí­geno como molécula es sin duda un veneno bastante agresivo que la naturaleza ha sabido aprovechar y amortiguar para obtener mayor beneficio energético de sus procesos quí­micos. Pero muchas otras moléculas utilizadas como medicinas son en realidad venenos cuando se utilizan de manera prolongada o en dosificación errónea. Durante el primer semestre del 2009 la revista Critical care medicine ha publicado una serie de trabajos enfocados hacia la pregunta: ¿Serí­a posible al revés, utilizar este veneno como fármaco, con qué objetivo y cuál serí­an los márgenes de seguridad dentro de las cuales nos podemos mover sin aumentar el daño?
De todos los estudios publicados sobre el tema durante el último semestre, probablemente los dos estudios con más profundidad exploradora son los que a continuación se presentan.

Resumen

En ambos ensayos clí­nicos la muestra se compone de cerdos en cuya cavidad abdominal se inyecta cultura de heces autólogos, provocándose de esta manera modelo de peritonitis. El primer estudio prosigue los efectos de la FiO2 de 1.0 aplicada en los momentos iniciales de la sepsis y en el segundo se estudian los efectos de la hiperoxia aplicada a las 12 h de la inyección. En ambos estudios los cerdos se separan en dos grupos (hiperoxia y control) por el criterio de FiO2. Todos los animales se monitorizan, ventilan y tratan con fármacos o lí­quidos siguiendo los mismos criterios y en correspondencia con las estrategias actuales de tratamiento de la sepsis.
Los parámetros estudiados se dividen en varios grupos según enfoque:
1. Parámetros de infección local y generalizada.
2. Parámetros hemodinámicos generales, pulmonares, hepáticos e intestinales obtenidos de manera invasiva.
3. Parámetros bioquí­micos y metabólicos sistémicos y locales a nivel digestivo
4. Parámetros de inflamación generalizada
5. Parámetros de estrés oxidativo
6. Parámetros de lesión tisular pulmonar y hepática bioquí­micos y anatomopatológicos.
7. Parámetros de activación de la apoptosis
Los dos estudios emiten comparaciones en cada parámetro teniendo en cuenta la posibilidad de distribución no normalizada y en correspondencia con los pequeños tamaños de las muestras.
En ambos estudios los cultivos de ascitis y sangre tuvieron las mismas caracterí­sticas con excepción de que en el grupo“ hiperoxia“ se han observado cultivos sanguí­neos estériles.
Los resultados del primer estudio confirman ausencia de alteración de la mecánica pulmonar y del intercambio de gases a nivel pulmonar por parte de la FiO2 de 1.0 en cuanto se sigue protocolo de“ open lung“ y ventilación protectora. En el grupo“ hiperoxia“ los autores encuentran además redistribución espláncnica del gasto cardiaco con mejorí­a en la utilización aeróbica de la glucosa y en la función renal. Se ha visto atenuada de manera significativa la acidosis metabólica y reducido el fenómeno de apoptosis a nivel pulmonar y hepático. Se ha visto reducida sin llegar a nivel significativo la cantidad de noradrenalina necesaria para el mantenimiento hemodinámico.
El segundo estudio que inicia el tratamiento con FiO2 de 1.0 pasadas 12h de desarrollo de la sepsis abdominal todaví­a encuentra efectos benficiosos de la hiperoxia en cuanto a la hemodinámica y metabolismo espláncnico, pero menos pronunciados. Se mantiene la ausencia de daño pulmonar o hepático y la tendencia hacia disminución de la apoptosis a pesar de que no se ha encontrado diferencia en los parámetros de estrés oxidativo e inflamatorio con excepción del factor de necrosis tumoral disminuido en el grupo“ hiperoxia“.

Comentarios

La mezcla del gas durante ventilación mecánica tradicionalmente ha tenido como uno de sus objetivos minimizar el daño pulmonar quí­mico, provocado por las altas concentraciones del oxí­geno durante largos perí­odos de tratamiento. Pero tanto en la individualización del modo ventilatorio, tanto en la composición del gas se notan tendencias para adaptación individual. Y la moda pasa no sólo por la cantidad de O2 (desde 100% hasta mezcla hipoxémica) sino también por la presencia de CO2(1), helio u oxido ní­trico(2), buscando siempre determinado efecto beneficioso, es decir medicinal.
Si tratásemos el O2 como fármaco, tendrí­amos que determinar claramente la población objeto del tratamiento. Los autores de estos dos excelentes estudios han elegido animales con peritonitis fecal inicial y desarrollado, en su mayorí­a en estadio hiperdinámico. Varios estudios que buscaban efecto beneficioso sobre la infección de la herida quirúrgica han trabajado con pacientes de cirugí­a colorectal(3).
¿Qué efectos beneficiosos podemos esperar? Mejor perfil hemodinámico a nivel espláncnico (algo que no podemos conseguir con otro fármaco), menor daño intestinal por reperfusión(4) y posiblemente menor tasa de infección de herida quirúrgica.
¿Cuál serí­a el precio? Atelectasias, daño alveolar y endotelial.
¿Se podrí­a asumir este precio? Probablemente sí­. Estos estudios hablan a favor de que con PEEP adaptada podemos contrarrestar las alteraciones V/P y que los perí­odos < 24h de hiperoxia son poco nocivos. En caso de ser confirmados los resultados espláncnicos asociados a los efectos metabólicos beneficiosos de la hiperoxia en humanos, estaremos ante un fármaco barato y simple que, utilizado con precaución, podrí­a mejorar teóricamente el pronóstico en un grupo muy frágil de pacientes quirúrgicos ““ los pacientes con peritonitis.
¿Qué régimen terapéutico tenemos que elegir? Desde los inicios de la utilización del O2 como fármaco se han propuesto diferentes regí­menes. Los autores hablan de ausencia de signos de daño pulmonar al cabo de 24h de ventilación protectora en los animales estudiados y esto va en uní­sono con lo conocido sobre los efectos dañinos de la hiperoxia. Belda(5) limita el tiempo de tratamiento a 6h. Se han visto efectos beneficiosos hasta con 2h de ventilación hiperoxica. Por lo tanto es una pregunta a la que queda responder.

Bibliografí­a

1. Joseph Costello, MB, FCARCSI, Brendan Higgins, PhD, Maya Contreras, MB, FCARCSI, Martina Ni Chonghaile, MB, FCARCSI; et al. Hypercapnic acidosis attenuates shock and lung injury in early and prolonged systemic sepsis. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 8, 1-9 (Pubmed)
2. Bryce R.H. Robinson, Krishna P. Athota and Richard D. Branson. Inhalational therapies for the ICU. Current Opinion in Critical Care 2009, 15:1““9 (Pubmed)
3. Qadan M, Akí§a O, Mahid SS, Hornung CA, Polk HC Jr. Perioperative supplemental oxygen therapy and surgical site infection: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Surg. 2009 Apr;144(4):359-66 (Pubmed)
4. Igor Sukhotnik, MD; Vera Brod, PhD; Michael Lurie, MD; Michal A. Rahat, et al. The effect of 100% oxygen on intestinal preservation and recovery following ischemia-reperfusion injury in rats. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3 1054-61 (Pubmed)
5. F. Javier Belda; Luciano Aguilera; José Garcí­a de la Asunción; et al. Supplemental Perioperative Oxygen and the Risk of Surgical Wound Infection JAMA. 2005;294(16):2035-2042 (Pubmed)(PDF)

Ivaylo Grigorov Tzenkov

[email protected]

Médico Adjunto. Servicio de Anestesia, Reanimación y Tratamiento de Dolor.

Hospital “Son Llatzer” Palma de Mallorca.

Escrito por
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3 Commentarios

  • Felicidades por haber elegido hacer una entrada con este tema . Yo también sigo las publicaciones de este grupo , pues llaman la atención al ser contradictorias con otras publicaciones experimentales y en humanos sobre los peligros de la hiperoxia .
    De ambos artí­culos llama la atención algunas cosas , como la llamativa diferencia en la Po2 venosa mixta , creeis que es sólo por el oxí­geno ?. Tampoco sabemos que FiO2 de media recibió el grupo control , ni que hemoglobina tení­an ambos grupos . Los datos sobre el transporte y el consumo se entienden , al ser la PO 2 despreciable desde un punto de vista fisiológico , también al ser el oxí­geno un vasodilatador pulmonar y vasoconstrictor en el resto del organismo pueden entenderse algunos de los efectos hemodinámicos descritos .
    En ese modelo , aún no existiendo lesión pulmonar , se usa de entrada una peep de 10 o más de entrada , lo que como ellos mismos apuntan al final del artí­culo , puede condicionar los resultados .
    En los trabajos en cirugí­a de colón , los pacientes no tení­an lesión pulmonar , y en los prospectivos que tení­an beneficio se controlaban muchas variables relecionadas con el transporte y el consumo , que no se hací­a en el retrospectivo en el que no se demostró beneficio con la FÓ2 elevada .
    Quizá para discernir nuestra actuación tengamos que usar la teorí­a Two hit , esto es al igual que no usar peep , o no usar volumenes tidall bajos no supone un problema en cirugí­as o en pacientes durante periodos cortos , y sin lesión o agresión pulmonar , en pacientes por ejemplo de cirugí­a torácica con ventilación unipulmonar o en pacientes con SDRA , si lo supone , y si a esto añadimos usar FiO2 elevadas , se suman dos injurias al paciente .
    En el número de Diciembre de 2008 de Critical Care ha sido publicado un artí­culo en humanos en dirección contraria a la expresada en estos que estamos comentando :
    Association between administered oxigen , arterial partial oxigen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients . Evert de Jonge , Linda Peelen , Peter J Kejizers , et al . Critical Care 2008 ; 12 :R156 doi : 10.1186/cc7150
    En este artí­culo de un grupo holandes , por primera vez en humanos en ventilación mecánica se encuentra una correlación entre la cantidad de oxí­geno administrada y la mortalidad . Cuanto mayor era la FiO2 mayor era la mortalidad , no sólo para FiO2 muy elevadas sino que una Fio2 de 60% se asocia a una mortalidad superior en un 50% a una FiO2 del 30 % .
    Los objetivos fueron buscar si existia una asociación entre la fracción inspirada de oxí­geno y la presión arterial de oxí­geno , con la mortalidad en el hospital .
    Se analizaron los datos de los 36.000 pacientes en las primeras 24 horas de su ingreso , y de 3.322 de ellos durante todo su ingreso en la uci .
    Se encontró una correlación lineal entre la FiO2 y la mortalidad tanto en el analisis de las primeras 24 horas como en el de todo el ingreso . También se encontró relación con la mortalidad de la PO 2 tanto bajas como elevadas en las primeras 24 horas .
    Las conclusiones del artí­culo son las siguientes :
    1. los valores obtenidos de PaO2 son más altos que los recomendados / necesarios .
    2. la FiO2 está asociada con la mortalidad en los pacientes en ventilación mecánica , de tal manera que a mayor FiO2 = mayor mortalidad .
    3. tanto los valores bajos como los altos de PO2 en las primeras 24 horas estan asociadas con un aumento de la mortalidad .
    En cirugí­a torácica , considerada como un modelo de lesión pulmonar aguda , la tendencia actual es intentar ventilar con la menor FiO2 posible .
    Hace unos meses en el número de Junio de Anesthesiology Clinics ,Hillary Grocott escribí­a sobre los peligros de la utilización de fracciónes inspiradas de oxí­geno elevadas en cirugí­a torácica . Parece que existe una elevada evidencia de que el oxí­geno , asociado a la quimioterapia previa y al insulto quirúrgico , puede favorecer la lesión pulmonar aguda en cirugí­a torácica .
    En fin precursores como John Downs o investigadores de la relevancia de Altemeier o Sinclair , de los que os recomiendo leer sus artí­culos , ya han alertado sobre los peligros del oxí­geno .
    En la moderación está la virtud , seguramente la utilización de FiO2 elevadas puede ser util en algunos contextos como el shock hemorrágico por ejemplo , no deletérea y posiblemente beneficiosa en otros como el la cirugí­a colorectal o la peritonitis , y posiblemente mala , un veneno , en los pacientes con lesión pulmonar aguda .
    Gracias de nuevo por interesaros por este tema .
    Y gracias también por este blog que ahora mismo es el orgullo de nuestra especuialidad .

  • Os mando algunas palabras de Betsey Dexter Dyer profesora biologí­a del Wheaton College de Massachusetts

    “tiene algo de bueno y de malo. El oxí­geno también es el motivo
    por el que envejecemos y morimos. La oxigenación, la acumulación de
    oxí­geno es un veneno destructivo para las moléculas biológicas. Cuando la
    Tierra era relativamente joven habí­a poco o ningún oxí­geno, y esa ausencia
    probablemente fue el motivo de que las moléculas se unieran y formaran vida…”

    Un saludo

  • Según Theophrastus Bombastus von Hohenheim, llamado Paracelso; Alle Dinge sind ein Gift und nichts ist ohne Gift. Allein die Dosis macht, daíŸ ein Ding kein Gift ist. (“Todo es veneno, nada es sin veneno. Sólo la dosis hace el veneno”) Wikipedia

    Hola amigos, he tardado un poco con mi comentario esperando otros pro y con el Oxí­geno.

    Estoy completamente de acuerdo con Fernando sobre el daño que produce el O2. En esto no hay duda. Igual no hay duda que el Monóxido de Carbono es un veneno, pero sus efectos antiinflamatorios y citoprotectores le hacen uno de los fármacos inhalatorios del futuro (1). El problema es cómo eliges el paciente, la patologí­a que quieres tratar y la dosis ” justo lo que es nuestra profesión.
    Creo que no es comparable un estudio retrospectivo de pacientes que necesitan ventilación mecánica por alguna razón médica o quirúrgica (con todas las limitaciones del estudio retrospectivo reconocidas por los autores) y un estudio prospectivo en un modelo casi perfecto de sepsis de origen abdominal. No se me ocurre qué más podí­an medir los del equipo de Barth. No creo que haya muchos estudios hechos de esa manera. Y aún así­ ellos son bastante cuidadosos con las conclusiones. El oxí­geno es un veneno y aunque mejora por lo visto la circulación espláncnica no sabemos que significa esto. Aún menos sabemos que significan los cultivos sanguí­neos estériles en el grupo tratado con hiperoxia. Y la disminución de la apoptosis. Hay que darle tiempo al Oxí­geno.
    Mucho peor actúan los del grupo de Qadan (3 de la entrada) que hacen un metaanálisis muy exhaustivo de los estudios sobre hiperoxia e infección de herida quirúrgica y llegan a decir que la FiO2 alta tiene que entrar en el protocolo de protección de la infección de la herida quirúrgica en intervenciones de colon igual que la normotermia, la normoglucemia y el control volémico. Yo creo que no tienen ese derecho en base a 5 estudios prospectivos, algunos controvertidos.
    Para finalizar: Nos queda por saber si mejorando la circulación espláncnica ganamos algo. Ya que el O2 por lo visto ayuda a la disminución de infección de la herida quirúrgica pero que la PaO2, tanto muy alta como muy baja, puede ser perjudicial, necesitamos determinar cual es el margen terapéutico. Y por último cómo tenemos que dosificar el FiO2 para hacer menos daño al pulmón.

    Mientras tanto “primum non nocere”.
    Saludos

    1. Baumgart et al. Applying gases for microcirculatory and cellular oxygenation in sepsis: effects of nitric oxide, carbon monoxide, and hydrogen sulfide. Current Opinion in Anaesthesiology. 22(2):168-176, April 2009

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