Referencia completa:
Cotten JF, Shaukat Husain S, Forman SA, Miller KW, Kelly EW et al. Methoxycarbonyl-etomidate. A novel rapidly metabolized and ultra-short-acting etomidate analogue that does not produce prolonged adrenocortical suppression. Anesthesiology 2009; 11:240-9.
Introducción
El ETOMIDATO fue sintetizado por Janssen et al. en 1964 e introducido en la práctica médica en 1972. En su momento creó amplias expectativas por su estabilidad hemodinámica, mínima depresión respiratoria y protección cerebral. Sus propiedades farmacocinéticas permitían una recuperación rápida tras dosis únicas o infusión constante. Era un fármaco ampliamente utilizado en las unidades de cuidados intensivos, sin embargo, se observó que producía una supresión adrenocortical prolongada que limitaba su utilidad y seguridad clínica.
Características farmacológicas:
El etomidato es un derivado imidazólico, lipofílico a pH fisiológico e hidrosoluble a pH ácido. Inestable en una solución neutra y formulado en diversos solventes. Parece ser que la nueva presentación etomidato-lipuro lleva como disolvente la emulsión lipídica de MCT/LCT que le da una mejor tolerancia local.
Su fijación a proteínas plasmáticas fundamentalmente albúmina es moderada (75%). Se comporta como una base débil con carácter lipofílico, que no se ioniza a pH fisiológico. Esto junto a una fracción libre del 25% le proporciona un acceso rápido a nivel cerebral.
Se comporta de acuerdo a un modelo bi o tricompartimental dependiendo de su utilización en dosis única o infusión contínua. Es rápidamente metabolizado por enzimas microsomales hepáticas que producen hidrólisis del ester y da lugar a un metabolito inactivo (ácido carboxílico).
Es el inductor anaestésico con menor repercusión hemodinámica. Esta estabilidad es debida a la ausencia de efectos sobre el sistema nervioso simpático, baroreceptores y a una mínima depresión miocárdica directa.
Inhibidor selectivo de la actividad de la pseudocolinesterasa que puede prolongar el efecto de la succinilcolina. Por otro lado, el fentanilo aumenta el nivel plasmático y alarga la semivida de eliminación del etomidato.
Situación del problema:
La preocupación de los efectos endocrinos del etomidato comenzó con una carta de Ledenghan en 1983 sobre el aumento de la mortalidad de enfermos en UCI en ventilación mecánica y sedados con etomidato durante más de 5 días, en comparación con pacientes de las mismas características pero sedados con morfina y/o benzodiacepinas.
Los efectos endocrinos consisten en una inhibición reversible, dependiendo de la dosis, de la enzima 11 beta-hidroxila, que convierte al 11-desoxicortisol en cortisol, y un efecto relativamente leve de la 17 beta-hidroxilasa. Esto produce un aumento de los precursores del CORTISOL además de la elevación de la ACTH. El bloqueo de las enzimas parece estar relacionado con el radical libre imidazol del citocromo P450 al que se une el etomidato. En consecuencia , se inhibe la síntesis del ácido ascórbico necesario para la producción de esteroides. La inhibición de la 11 beta-hidroxilasa también origina una disminución de la producción de mineralocorticoides (aldosterona) y un aumento de los intermediarios (11 desoxicorticosterona). A dosis de inducción, la concentración de cortisol en plasma se mantienen en los límites inferiores de la normalidad, sin significancia clínica. Esta supresión adrenocortical puede persistir más de 4 días y aumentar la incidencia de mortalidad.
MOC-Etomidato
Investigadores del Hospital General de Massachusetts en Boston (Estados Unidos) han desarrollado un análogo ultrarrápido del etomidato llamado MOC-etomidato (Methoxycarbonyl-etomidate), que mantiene sus propiedades farmacológicas incluyendo rapidez de acción , alta potencia hipnótica, estabilidad hemodinámica y sobre todo, no produce supresión adrenocortical prolongada después de la administración de un bolus endovenoso.
Material y Métodos
Síntesis de MOC- etomidato:
El grupo ester del etomidato se hidrolizó a 60ºC con 0.5 M NaOH para producir (R)-1-(1-phenylenthyl)-H-imidazole-5-carboxylic acid. Se asociaba a methyl-3-hydroxipropanoate utilizando dicycloexylcarbodiimide y p-dimethylaminopyridina para formar MOC-etomidato.
Este nuevo compuesto era purificado a partir de cromatografía de gel de sílice seguido por cromatografía en capa fina y convertida a una sal sólida cristalina del clorhidrato por la acidificación con el ácido clorhídrico.
Métodos experimentales:
La concentración hipnótica del MOC-etomidato fue definida en renacuajos utilizando la pérdida del reflejo de enderezamiento de dichos animales. La actividad de los receptores α1β2γ2L GABAAA del MOC-etomidato y del etomidato fueron comparados usando técnicas electrofisiológicas del oocito. La vida media metabólica «in vitro» del MOC-etomidato fue medido en la fracción hepática humana S9 y el metabolito resultante se identificó utilizando la cromatografía líquida de alto rendimiento / técnicas de espectrometría de masas en tándem.
Resultados
MOC-etomidato es un potente hipnótico con un EC50 de 8±2µM versus un valor publicado de 2µM para el etomidato. Al igual que su antecesor, el MOC-etomidato aumentó las corrientes evocadas submáximas del receptor GABAA y redujo la EC50 de los receptores GABA de 12.7±0.4 µM en ausencia de anestésico, a 3.3±0.1 µM y 1.6±0.1 µM en presencia de 8 µM de MOC ““etomidato y 2µM de etomidato repectivamente.
El metabolismo de MOC-etomidato en la fracción S9 de hígado humano era de primer orden con un tiempo de vida media de metabolización de 4,2 min, mientras que el etomidato no fue metabolizado hasta pasados 40 min. El metabolito MOC-etomidato es el ácido carboxílico formado a partir de la hidrólisis de la mitad distal del éster.
Conclusiones
Al igual que el etomidato, se le considera un potente hipnótico que mejora la función del receptor GABAA,.
El MOC-etomidato es metabolizado por enzimas hepáticas a ácido carboxílico cien veces más rápido que el etomidato.
Después de la administración de un bolus endovenoso o al finalizar una infusión contínua , la función adrenocortical se recupera mucho más rápidamente que con el etomidato. No reduce los niveles de ACTH.
El metabolismo ultrarrápido del MOC-etomidato permite una recuperación mucho más temprana del efecto hipnótico.
Produce un breve descenso de la presión arterial (30 segundos) sugiriendo que los efectos hemodinámicos siguen una relación directamentemente proporcional al metabolismo. La magnitud de la hipotensión es significativamente menor en relación al etomidato o al propofol.
Para el estudio del modelo experimental se utilizaron ratas y otros animales pequeños cuya metabolización de fármacos es significativamente más rápida que en los humanos. Teniendo en cuenta esta premisa, podríamos intuir que la duración del efecto hipnótico del MOC-etomidato sería más prolongado en humanos que en ratas y probablemente similar a fármacos como el remifentanil y esmolol.
En definitiva, es un fármaco todavía en fase de experimentación. pero con unas expectativas que se vislumbran como beneficiosas para nuestros futuros pacientes.
Bibliografía
http://www.asaabstracts.com/strands/asaabstracts/abstract.htm;jsessionid=A0906E939D27A862B86F9226F51048E4?year=2009&index=2&absnum=112Fundamentos básicos de Anestesia y Reanimación de urgencias, emergencias y catástrofes. Volumen II. MArisol Carrasco Jimenez y Fernando Ayuso Baptista. 2005. Capítulo 26: Etomidato. Autores: Valpuesta de la Vega y Bertomeu Cornejo. Pag: 217-222
Ana Abad Torrent
[email protected]Adjunto del Servicio de Anestesia y Reanimación
Hospital de Viladecans – Barcelona
No cabe duda que el etomidato «falleció» ,quizas demasiado prematuramente, por sus problemas en relacion con la supresion en la producción de esteroides, en infusiones prolongadas en los pacientes en la UCI. Ha existido mucha controversia en una dosis única en la indcción anestesica, en este sentido era un buen fármaco en especial en los pacientes con mala situación hemodinámica.
Esperemos los trabajos clinicos y tambien el interes de la industria.
Hola Soy de Bilbao,
¿A qué te refieres con ello? ¿A que alteraría los resultados de una posible prueba de test de Synacten? ¿o a que la supresión suprarrenal podría tener repercusiones clínicas reales en nuestros pacientes? ¿No parece que un periodo de hipotensión marcada podría tener todavía peores consecuencias si usamos otro inductor más inestabilizante?
Yo no daría por muerto al etomidato actual. Lo cargo demasiadas veces todavía como para hacerlo. Y en mi época de médico de emergencia prehospitalaria era mi fármaco estrella (junto con el fenta).
Un saludo
Daniel Arnal
HU Fundación Alcorcón
Evidentemente me exprese mal. Me referia a que precisamente por sus efectos adversos en infusión, quizas tambien se ha propuesto dejar de utilizarlo en la inducción. En este sebntido quiero señalar que entiendo que es el fármaco ideal en los enfermos con mala situación hemodinamica sobre todo en los pacientes cardiologicos. Quizas sewria más dudosa su utilización en el séptic.estando más indicado la ketamina.