Propofol increases the rate of albumin-unbound free midazolam in serum albumin solution.
Ohmori J, Maeda S, Higuchi H, Ishii M, Arai Y, Tomoyasu Y, Kohjitani A, Shimada M, Miyawaki T.
J Anesth. 2011 Aug;25(4):618-20. Epub 2011 Jun 1.
Es bien conocido que los fármacos ejercen su efecto mediante la unión a los diferentes receptores. En este sentido, únicamente la fracción libre (FL), que es la que no está unida a las proteínas, posee la“ capacidad“ de unirse al receptor y por lo tanto, se la considera activa desde el punto de vista farmacológico.
Las proteínas a las cuales se fijan los fármacos pueden ser varias pero la que con mayor frecuencia está implicada es la molécula de albúmina. Todas aquellas situaciones que modifiquen esta fijación tanto en el sentido de incrementarla o disminuirla dan lugar a una variación en la FL , y como consecuencia, a respuestas diferentes de la esperada, tanto por exceso como por defecto. Esta variación tiene aún mayor interés cuando se trata de fármacos que se unen a receptores en el sistema nervioso central (SNC), como son los que motivan el presente artículo.
No cabe duda que los fármacos que se fijan en mucha proporción ( FL pequeña) son los que cualquier disminución en la fijación origina un incremento en la FL y por lo tanto una respuesta mayor. Son varias las causas que dan lugar a una disminución en la fijación que tiene su origen en la molécula de albúmina:
1) Situaciones de hipoalbuminemia: malnutrición, shock hemorrágico, pérdidas excesivas.
2) Modificaciones estructurales en la molécula: pacientes renales
3 )Desplazamientos por otros fármacos del locus de fijación en la molécula de albúmina.
En el presente trabajo, los autores estudian la modificación en la FL de midazolam inducida por el propofol. Como los autores señalan se conoce que el propofol origina un mayor efecto del midazolam por la inhibición del metabolismo de la benzodiazepina (BZD) lo cual no está ligado a una variación en su FL.
Para estudiarla diseñan un estudio“ in vitro“ donde comparándolo con otros fármacos que también ejercen su acción en el SNC llegan a la conclusión que en presencia de propofol en el plasma de voluntarios sanos se observa un aumento en la FL del midazolam Los autores proponen que cuando se administran conjuntamente estos dos fármacos, el efecto mayor observado, puede ser debido a un mecanismo doble:
1) inhibición del metabolismo de la BZD
2) desplazamiento de la molécula de albumina por un mecanismo competitivo por parte del propofol, en definitiva modificación en la fijación.
No cabe duda que es un interesante artículo, pero no obstante y considerando la complejidad de las diferentes situaciones fisiopatológicas la extrapolación a la clínica de los resultados es difícil, pero no obstante este articulo indica un camino previo y se necesitan más resultados clínicos.
Enlaces interesantes
Farmacología y Toxicología. Manual Normon. Profesor Jesús Frías Iniesta
http://www.normon.es/media/manual_8/capitulo_25.pdf
Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensión de la distribución depende fundamentalmente de las características fisicoquímicas del fármaco, de las característicasde las membranas que debe atravesar y de su unión a proteínas plasmáticas y tisulares.
En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir: 1) Disueltas en el plasma (fracción libre del fármaco); 2) Unidas a algunas células (en especial hematíes); 3) Fijadas a proteínas plasmáticas.
La albúmina es la principal proteína plasmática que puede interactuar con los fármacos. Su molécula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, presentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos fármacos básicos. Existen dos puntos de la molécula que ligan fármacos ácidos con una gran afinidad, pero la capacidad es menor.
Otras proteínas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoproteínas (para bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicoproteína (alguna base débil).
Cada fármaco circula unido a proteínas en una determinada proporción. La importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del fármaco es la que pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para ejercer su acción farmacológica y la que sufre los procesos de eliminación, por lo que influye sobre la intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin embargo, existe un equilibrio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia.
Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de los capilares y a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso del fármaco a los tejidos lo constituye la morfología de la pared capilar, la limitación es máxima en los capilares del SNC y mínima en el sinusoide hepático.
La distribución de los fármacos varía en función de factores como el flujo sanguíneo, ya que la concentración del fármaco será mayor en órganos bien vascularizados frente a los poco irrigados.
Interacciones medicamentosas. Clasificación y orígen. Rol del farmacéutico
Excelente presentación sobre farmacocinética e interacciones farmacológicas.
FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIÓN GABAERGICA
Revisión interesante sobre las benzodiazepinas y en especial su mecanismo de acción
Fármacos y su unión a proteínas plasmáticas
http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/farmacos_y_proteinas_4329.pdf
Presentación muy didáctica sobre el proceso de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas.
– Sustancias unidas a los sitios de fijación de la albúmina.
– Fármaco libre y efecto farmacodinámico.
Dr. Luciano Aguilera.
Jefe de Servicio de Anestesia del Hospital de Basurto (Bilbao).
Profesor Titular Dpto. de Cirugía-Radiología-Medicina Física. Universidad del País Vasco
Excelente la revisión del Profesor Luciano. Solo insistir en un hecho que sucede todos los días con los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNMND).
Cuando disminuye la fracción libre por excesiva unión a proteínas se produce un «fenómeno de resistencia». Se produce en aquellos BNMND que persé se caracterizan por un alta unión a las proteínas plasmáticas (atracurio y cis-atracurio, sobre un 80% de unión).
Este fenómeno de resistencia a los BNMNDs es causada por una alteración en la unión a las proteínas plasmáticas.
La a1-AGP es un componente de las globulinas y se une a fármacos catiónicos, como los BNMNDs. En muchas situaciones, quemados, malignidad, inflamación crónica, sepsis, las concentraciones plasmáticas de los reactantes de fase aguda como a1-AGP están aumentadas.
La inflamación sistémica está asociada a un fenómeno de resistencia a los BNMND (resistencia al atracurio y cis-atracurio) y es debida a un aumento de la unión del fármaco a la alfa 1-glycoproteína ácida.
Esta resistencia se puede manifestar bien como un retraso en el inicio del efecto, un bloqueo incompleto a pesar de la dosis adecuada o un rápido recobro de la parálisis.
Fink H, Luppa P, Mayer B, Rosenbrock H, Metzger J, Martyn JA, Blobner M. Systemic inflammation leads to resistance to atracurium without increasing membrana expresión of acetylcholine receptors. Anesthesiology 2003 Jan;98 (1):82-8.
La conclusión es: la monitorizacion neuromuscular no deberia ser una excepción sino una regla.
Un cordial saludo y enhorabuena por tu aportación
Joaquin
Muchas gracias Joaquin por tu comentario. Estoy plenamente de acuerdo con tu conclusión, y en este sentido cabe preguntarse ¿porque la monitorización del BNM no constituye una demanda básica, máxime si consideramos que la evaluación objetiva de la respuesta es fundamental en nuestra práctica clínica?.
Seguro que existen múlpiles respuestas……
Un saludo
Podemos aportar esta primera observación («pesimista») sobre la falta de monitorización de la función neuromuscular:
La práctica clínica demuestra que la monitorización neuromuscular es una excepción. La buena práctica basada en la evidencia dicta que los pacientes deben alcanzar un ratio del TDC de 0.9 medido mediante un monitor objetivo, antes de ingresar en la sala de reanimación. La medicina basada en la evidencia es el uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales. Entonces porque la medicina basada en la evidencia no se aplica en la práctica diaria con la valoración instrumental de la función neuromuscular?
La razón de más peso es la «falta de información»: La parálisis residual no es considerado de interés. Muchos clínicos afirman que nunca vieron un caso de bloqueo residual en la reanimación. Focalizando un paciente que esta hipoxémico, obstrucción de vía aérea, o no está confortable en la reanimación, lo habitual en los anestesistas es pensar que el bloqueo residual no es la causa. Es decir, el mensaje parece ser: «I must be doing things right, because it never happened to me». Esto te puede hacer pensar que algunas veces la evidencia no es una norma a seguir, ya que el problema no es considerado de interés. Y el nivel de recomendación es bajo en la lista de prioridades.
En definitiva, nos preocupa más…pensar en el siguiente caso y nos olvidamos de los peligros potenciales del paciente que acabamos de dejar en la unidad de reanimación. ¿Quién se preocupa del Adductor pollicis?
Donati F. Neuromuscular Monitoring: What evidence do we need to be convinced? A-A 2010; 111: 6-8.
Viby-Mogensen J, Claudius C. Evidence-Based Management of neuromuscular block. Anesth Analg 2010; vol 111: 1-2.
Bevan DR. How much relaxation? Can J Anesth 1995; 42:2: 93-5.