Función cardioprotectora del Remifentanilo

Pérez Marí­a FEA Anestesiologí­a. Hospital Clí­nico Universitario de Valladolid; Tejón Guillermo Adjunto de Anestesia. H.U. Marqués de Valdecilla; Abad Anna Adjunto de Anestesia del Hospital de Viladecans  (Barcelona)

Artí­culo original: Irwin MG and Wong GT. Remifentanil and Opioid-Induced Cardioprotection. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol 29, No S1 (June), 2015: ppS23““S26. PUBMED

Introducción

La causa principal mortalidad perioperatoria es cardiovascular; lo cual se debe a varios factores: alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en la población, fenómenos de isquemia-reperfusión en cirugí­a cardiaca, activación protrombótica secundaria al dolor y estrés quirúrgico, disbalance entre consumo y aporte miocárdico de oxí­geno a favor del primero; y trombosis coronaria secundaria al desarrollo de fuerzas de cizallamiento intraluminar (1).

El acondicionamiento es un mecanismo innato de protección frente a un evento isquémico potencialmente letal. En la Figura 1 se muestra la clasificación del acondicionamiento (2,3). Los estí­mulos que lo desencadenan liberan varias sustancias, de las cuales las más reconocidas son los autacoides: adenosina, opioides y bradiquinina. La unión de estas sustancias con su receptor produce la activación de nuevas ví­as moleculares.  Este proceso conduce a la aplicación clí­nica de medicamentos y al llamado acondicionamiento farmacológico. El Remifentanilo podrí­a ser uno de los fármacos involucrados en este posible efecto cardioprotector, como veremos más adelante.

Figura 1. Clasificación del acondicionamiento

Métodos

Revisión del estado actual de la ciencia en la implicación y mecanismos de acondicionamiento farmacológico con opioides y remifentanilo. No se indican las fuentes de información consultadas ni los criterios de búsqueda empleados.

Resultados

Los receptores opioides están involucrados en los procesos de acondicionamiento isquémico. De hecho la hibernación miocárdica comparte ciertas similitudes con la activación de dichos receptores, y puede revertirse a través de un antagonista. Los opioides endógenos que inducen la hibernación en las ardillas (delta encefalina) mejoran la supervivencia de órganos aislados o trasplantados. Éstas y otras evidencias, como la implicación de los mórficos en el preacondicionamiento isquémico remoto, sugieren la existencia de un ví­nculo protector entre el sistema opioide y el preacondicionamiento, que podrí­a ser provocado con la administración de mórficos (4).

Los opioides inducen cardioprotección aguda y retardada a través de la activación de sus receptores, con efectos similares al preacondicionamiento isquémico. Figura 2

Se han propuesto varias ví­as para desencadenar la protección del miocardio frente a la reperfusión, pero todaví­a es motivo de discusión. Los receptores opioides están involucrados en los procesos de acondicionamiento isquémico. De hecho la hibernación miocárdica comparte ciertas similitudes con la activación de dichos receptores, y puede revertirse a través de un antagonista.

Los opiáceos utilizados en la práctica habitual, como la morfina, son agonistas principalmente del receptor mu (MOR), pero han demostrado propiedades cardioprotectoras, que se explican a partir de una débil afinidad por DOR y KOR o la presencia de un receptor de enlace. En cualquier caso, son necesarias dosis altas de morfina con los consiguientes efectos secundarios intolerables en la práctica.

Las propiedades farmacocinéticas del remifentanilo lo hacen especialmente atractivo. En ratas se demostró la similitud entre el preacondicionamiento isquémico y el acondicionamiento farmacológico con remifentanilo, además de la posibilidad de que el remifentanilo implique MOR extracardí­acos y de que proporcione protección 24 horas después de su administración. Además el remifentanilo tiene efecto sobre el estrés oxidativo y nitrosativo del miocardio, lo que podrí­a influir en la eficacia de la cardioprotección en función del patrón de liberación del fármaco.

Figura 2. Mecanismos de cardioprotección mediada por opioides

Discusión

Numerosos protocolos de acondicionamiento con opioides han demostrado menores niveles de marcadores de lesión cardiaca (CK, CK-MB, TnT, Troponina I cardiaca, albúmina modificada por la isquemia, y proBNP) del tiempo de ventilación mecánica, y de la duración de la estancia hospitalaria con remifentanilo. Parece que la clave de la cardioprotección inducida por remifentanilo reside en su alta potencia para estimular receptores opioides. Además, proporciona un excelente control hemodinámico; pues disminuye la frecuencia cardiaca (que mejora el equilibrio aporte/demanda de oxí­geno, protege al endotelio coronario de los daños secundarios a las fuerzas de cizallamiento y al flujo turbulento, y reduce la utilización miocárdica de energí­a) sin efectos cardiodepresores directos, lo que facilita la rápida recuperación postquirúrgica, facilitando por tanto el fast-track.

También se ha descrito un preacondicionamiento isquémico remoto para proteger otros órganos como cerebro, hí­gado, intestino o riñón, y es también opioide dependiente. El pretratamiento con remifentanilo atenúa el daño hepático en un modelo de isquemia reperfusión de rata y disminuye la lesión intestinal secundaria a isquemia reperfusión, a través de la óxido ní­trico sintasa, que agotarí­a moléculas de oxí­geno libres y disminuirí­a la respuesta inflamatoria. El pretratamiento con morfina intratecal o intravenosa también protege de la lesión por isquemia-reperfusión hepática.

La reperfusión, por definición, alivia o reduce la isquemia pero también conlleva una serie de fenómenos complejos que pueden ser perjudiciales entre los que destaca la lesión por isquemia reperfusión, definido como el daño miocárdico causado por la restauración del flujo coronario después de un episodio isquémico.

Es difí­cil trasladar estos hallazgos de investigación básica a la clí­nica porque varios fármacos y técnicas utilizados en cirugí­a pueden producir cardioprotección (estatinas, sildenafilo, nitroglicerina, o el propio bypass) y algunos pueden atenuarlo o contrarrestarlo (sulfonilureas, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, AINEs). Además los pacientes ancianos, diabéticos y con enfermedad coronaria son resistentes a la protección farmacológica. Un metaanálisis en cirugí­a cardiaca concluyó que la anestesia con agentes volátiles parece reducir la mortalidad postoperatoria en cirugí­a cardiaca en comparación con anestesia total intravenosa, pero estos hallazgos no son extrapolables a la clí­nica dado que no está claro el papel de opioides y propofol; y los efectos secundarios a nivel cognitivo de los inhalatorios (5).  En las últimas décadas, no sólo se han descrito diversos tipos de acondicionamiento sino que se han llevado a cabo experimentos clí­nicos en humanos, con resultados iniciales alentadores.

Aunque la indicación principal de los opioides en perí­odo perioperatorio sigue siendo su potente efecto analgésico, cada vez está más claro su acción protectora del corazón y de otros órganos vitales. Considerando la seguridad relativa del remifentanilo, dado sus especiales propiedades farmacocinéticas, serí­a un fármaco muy util en pacientes con enfermedad cardiaca o en riesgo de isquemia-reperfusión.  Ésta es un área importante para el desarrollo de investigación clí­nica futura, posiblemente ensayos multicéntricos.

Bibliografí­a

1.- Botto F, Alonso-Coello P, Chan MT, Villar JC, Xavier D, Srinathan S,  et al. Myocardial injury after noncardiac surgery: A large,international, prospective cohort study establishing diagnostic criteria,characteristics, predictors, and 30-day outcomes.  Anesthesiology 2014, 120: 564-578. Pubmed

2.-Moreno NL. Acondicionamiento cardiaco: «más allá de la reperfusión». Rev. Colomb. Cardiol. [online]. 2013, vol.20, (4) :223-229. PDF

3.-Murry CE, Jennings RB, Reimer KA: Preconditioning with ischemia:  a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986., 74:1124-1136. Pubmed

4.- Borges JP, Lessa MA. Mechanisms Involved in Exercise-Induced Cardioprotection: A Systematic Review. Arq Bras Cardiol. 2015 Jul; 105(1): 71-81. doi: 10.5935/abc.20150024. PDF

5.- Kanbak M, Saricaoglu F, Akinci SB, Oc B, Balci H, Celebioglu B, Aypar U. The effects of isoflurane, sevoflurane, and desflurane anesthesia on neurocognitive outcome after cardiac surgery: A pilot study. Heart Surg Forum 2007, 10: 17-22. Pubmed

Los autores declaran que el manuscrito no ha recibido financiación, no existe conflicto de intereses y no aparecen datos de pacientes.

Gativ