Efectos de la anestesia en la cirugía oncológica.

onco1
Los fármacos anestésicos pueden ser capaces de inducir cambios biomoleculares involucrados en las funciones fisiopatológicas celulares, tales como la proliferación, la angiogénesis y la apoptosis celular, todos ellos, decisivos en la progresión de la enfermedad oncológica.
Bonilla Castillo L1, Pérez  Herrero MA 2 , Abad Torrent A
1. Anestesiología y Reanimación. Hospital de Fuenlabrada, Madrid,
2. Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario de Valladolid,
3. Anestesiología y Reanimación.  Hospital Vall d’ Hebron, Barcelona.

La cirugía es muy importante dentro del tratamiento multimodal de los tumores sólidos. La escisión primaria puede ser curativa por sí misma, o puede combinarse con quimioterapia radioterapia o con los últimos avances en biología molecular y su aplicación en la inmunoterapia. A pesar de los importantes progresos en el campo oncológico, la recurrencia y las metástasis siguen siendo una fuente importante de morbi- mortalidad en estos pacientes.  La propia manipulación quirúrgica facilita la diseminación y la aparición de metástasis clínicas. La función inmunitaria, sobre todo la inmunidad celular a expensas de las células NK (natural killer), juegan un papel fundamental en la recidiva tumoral y en la supervivencia.

metastasisHay un interés creciente en los eventos que se producen durante el período peroperatorio que conducen a la liberación de las células cancerosas en la circulación y que favorecen el crecimiento de las células tumorales circulantes, dando lugar a recurrencias regionales y metástasis.  La técnica anestésica per se, también podría influir en los resultados oncológicos a largo plazo. Los fármacos anestésicos  pueden  ser  capaces de  inducir cambios biomoleculares involucrados en las funciones fisiopatológicas celulares, tales como la proliferación, la angiogénesis y la apoptosis celular, todos ellos,  decisivos en la progresión de la enfermedad.

MÉTODOS

Con el objetivo de valorar la influencia de determinadas técnicas de anestesia general (inhalatoria vs intravenosa) en la supervivencia, metástasis o recurrencia en cirugía oncológica se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las bases de datos electrónicas (MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Controlled Trials Registry y el metaregistro de ensayos clínicos: http://www.controlled-trials.com/mrct/mrct info es.asp). Se seleccionaron en lengua inglesa o española, los artículos de mayor interés para el objetivo de esta revisión.

RESULTADOS

Los trabajos encontrados eran en su mayoría estudios experimentales o estudios comparativos retrospectivos entre distintas técnicas anestésicas.

Evidencia Experimental

– La propia cirugía y la respuesta neuroendocrina asociada al stress, tienen un efecto negativo sobre el sistema inmunitario (Tabla I) debido a que provocan una depresión de la inmunidad mediada por células. Incluso después de la extirpación completa del tumor, las células tumorales circulantes liberadas durante el procedimiento quirúrgico pueden eventualmente conducir a recurrencia o metástasis a medida que escapan de la vigilancia inmunológica. Disminuyen las concentraciones de factores protectores antiangiogénicos relacionados con el tumor (por ejemplo, angiostatina y endostatina) mientras que aumentan los factores angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

La cirugía también se asocia con la liberación del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-B) que desempeña un papel significativo en el establecimiento del suministro sanguíneo tumoral y la proliferación celular.

tabla onco

-La anestesia también altera numerosas funciones inmunes (Tabla II.), incluyendo las de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células T y las células naturales killer (NK). (Figura 1.)

figonco

Los datos in vitro del posible papel prometastásico de los anestésicos inhalatorios se basan en sus efectos inhibitorios tiempo y dosis-dependiente de la función de los neutrófilos, la supresión de citocinas liberadas por las células mononucleares, la disminución de la proliferación linfocitaria y el efecto favorecedor sobre la inducción de la apoptosis linfocitaria. Además de sus efectos sobre el sistema inmune los anestésicos inhalatorios también promueven el crecimiento y proliferación de las células madre del endotelio (efecto proangiogénico) que favorecería el crecimiento tumoral y/o la teratogenicidad .

Hasta ahora, sólo existían estudios descriptivos entre diversas técnicas, que generalmente obtenían mejores resultados con anestesia combinada con anestesia regional y multimodal que atribuían al ahorro de opioides; pero no del efecto antitumoral del propofol en la clínica, ni tampoco sobre la supervivencia global y libre de metástasis o recurrencias en pacientes sometidas a mastectomía radical modificada por cáncer de mama.

Parece que este fármaco no deprime el sistema inmunitario, según la evidencia disponible actualmente.  El propofol favorece la citotoxicidad de las células NK, reduce la motilidad e invasividad de las células tumorales, inhibe la ciclooxigenasa y no promueve la síntesis de HIF (efecto antiangiogénico).

-Los analgésicos opioides inhiben tanto la función inmune celular como humoral en humanos, aumentan la angiogénesis y promueven el crecimiento de tumores de mama en roedores. Los opioides interfieren con la función inmune deprimiendo la actividad de las células NK.  Sin embargo, los opioides pueden reducir la respuesta de estrés al dolor y ofrecer algún beneficio.

tabla2onco

Evidencia Clínica

La mayor parte de los estudios encontrados en la literatura, se basan en resultados intermedios (variables subrogadas: disminución de células, actividad inhibitoria, etc.) como los mencionados anteriormente y los únicos estudios encontrados con resultados centrados en el paciente (variables finales: supervivencia, mortalidad, recurrencia) son los que se presentan a continuación.

  1. Un reciente análisis retrospectivo (Wigmore et al), de más de 7000 pacientes de un hospital oncológico en el Reino Unido, fue llevado a cabo, para determinar la supervivencia a largo plazo en pacientes que recibieron anestesia inhalatoria (isofluorano o sevofluorano)  versus anestesia intravenosa (propofol y remifentanilo) para cirugía de cáncer. Después de un análisis de propensión y un análisis multivariable encontraron que aquellos que se les administró anestésicos inhalatorios tuvieron una menor supervivencia (HR [hazard ratio] de 1.46; IC 95%1.29-1.66) comparado con los que se utilizó anestesia intravenosa.
  2. Lee JH en otro análisis retrospectivo, de más de 300 pacientes de un hospital oncológico en Corea del Sur, determinaron  la asociación entre el tipo de anestesia (inhalatoria o intravenosa) y la  recurrencia o supervivencia en pacientes sometidas a mastectomía radical. No encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en relación a la supervivencia, pero si encontraron una  tasa de recurrencia más baja (HR de 0.550; IC 95% 0.311-0.973) en el grupo de la anestesia intravenosa.[6]

DISCUSIÓN

Los estudios experimentales in vitro no siempre reproducen las condiciones biológicas de las células cancerosas humanas in vivo, por ello los ensayos clínicos son necesarios para extrapolar resultados de la investigación a la práctica clínica. En la investigación oncológica es difícil ponerlo en práctica dados los múltiples factores que influyen tanto de filiación (edad, sexo, predisposición genética, tipo y grado histológico, afinidad por quimio o radioterapia, etc.) como terapéuticos (tiempo y técnica quirúrgica, toxicidad a quimioterápicos…) que influyen en su evolución

driver-oncogenes-by-cancer-type-smallSi bien ya empiezan a publicarse estudios clínicos retrospectivos en relación a las técnicas anestésicas y la recurrencia del cáncer o supervivencia tras la exéresis de un tumor, la presencia de sesgos de selección, información y confusión son una de las limitaciones de estos trabajos.

Wigmore,  incorporó el análisis de propensión, que es el mejor método para controlar las variables  conocidas de confusión en estudios observacionales, sin embargo no se incluyeron en ella el tipo, ni el estadio del cáncer, en el estudio se incluyeron más de 20 tipos de cáncer con pronósticos diferentes, no se consideró la mortalidad atribuible al cáncer sino la mortalidad total, tampoco se incluyó en el modelo la transfusión a pesar de ser un factor de confusión importante; sin embargo la fortaleza de este estudio radica en el gran número de pacientes incluidos. Lee JH, incluyó en su muestra un solo tipo de cáncer y el estadio en el inicio del estudio, pero igualmente presenta sesgos de confusión no incluidos en el análisis, como son el óxido nitroso, los mórficos, la preferencia de los anestesiólogos por una técnica anestésica u otra.  Podría haber también una serie de factores de confusión ocultos que no se tienen en cuenta en un análisis multivariado de datos retrospectivos, observacionales, no aleatorios.

También es importante considerar en esta línea de estudio, el uso de las técnicas anestésicas regionales (AR) complementaria a la anestesia general. Varios estudios han demostrado las ventajas de la AR en estos pacientes reduciendo la recurrencia del cáncer. El papel de los opiáceos intratecal y epidural comúnmente utilizados en analgesia regional y manejo del dolor no ha sido explorado.

cancerComo conclusión, la propia cirugía y los factores que la acompañan (temperatura, transfusiones, dolor, respuesta al estrés) facilita el crecimiento y diseminación tumoral. La utilización de una técnica anestésica-analgésica óptima es clave para reducir la inmunosupresión asociada a la cirugía. La evidencia científica actual presenta mejores resultados de supervivencia y recurrencias tumorales con la anestesia intravenosa (con propofol) que con la inhalatoria (sevoflurano), si bien con limitaciones importantes.

A pesar de que se está avanzando en la investigación de este tema, la evidencia actual es insuficiente para alterar nuestra práctica clínica diaria. Se precisan de más y mejores estudios clínicos que sean aleatorizados, de cohortes prospectivas para probar que existe una causalidad entre el tipo de anestesia y la recurrencia del cáncer.

BIBLIOGRAFIA

  1. Ecimovic P, Murray D, Doran P, Buggy DJ. Propofol and bupivacaine in breast cancer cell function in vitro-role of the NET1 gene. Anticancer Res 2014; 34: 1321-31.
  2. Yardeni IZ, Beilin B, Mayburd E, Alcalay Y, Bessler H. Relationship between fentanyl dosage and immune function in the postoperative period. J Opioid Manag 2008; 4: 27-33.
  3. Farooqui M, Li Y, Rogers T, Poonawala T, Griffin RJ, Song CW, et al. COX-2 inhibitor celecoxib prevents chronic morphine-induced promotion of angiogenesis, tumor growth, metastasis, and mortality, without compromising analgesia. Br J Cancer 2007; 97: 1523-31.
  4. Melamed R, Bar-Yosef S, Shakhar K, Ben-Eliyahu S. Suppresion of natural killer cell activity and promotion of tumor metástasis by ketamine, thiopental, and halñotane, but not by propofol: Mediating mechanisms and prophylactic measures. Anesth Analg. 2003;97:1331-9.
  5. Heaney A, Buggy DJ; Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis?. Br J Anaesth 2012; 109 (suppl_1): i17-i28.

PEARLTREES GATIV
Gativ

Etiquetas de la historia
Escrito por

El Grupo Nacional de Anestesia Total Intravenosa (GATIV), fundado en el seno de la SEDAR como grupo de trabajo en 2008, publica acerca de todo lo relacionado con la TIVA y novedades tecnológicas y farmacológicas.

1 Comentario

  • Me gustaría felicitar a los autores del artículo, que está presentado con una gran sencillez y claridad.
    Pienso que anestésicos halogenados son más tóxicos de lo que imaginamos… igual dentro de unos años nos damos cuenta de ésto, nosotros o la generación que nos suceda,… Sólo hay que ver la historia, en el año 1920-1930 se utilizaban fármacos radioactivos bajo el lema ” la radioactividad os sienta tan bien”… porque se desconocía su toxicidad.

    http://www.fogonazos.es/2008/06/la-radioactividad-os-sienta-tan-bien.html?m=1
    La historia se repite… el tiempo nos dará la razón

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *