Los seres que nos habitan: impacto de la microbiota intestinal en el dolor postoperatorio

Carbonero Lechuga P (1), Flores Cajal C (2), Morales Ariza V (2), Abad-Torrent A (2)

(1) Médico Interno Residente de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitari Vall d’Hebron – Barcelona
(2) Facultativo especialista de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitari Vall d’Hebron – Barcelona

Introducción

El complejo ecosistema que es la microbiota gastrointestinal, compuesto por bacterias, hongos, virus y bacteriófagos, desempeña funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis del huésped. Cualquier alteración en el equilibrio de este microbioma puede asociarse con diversos trastornos gastrointestinales, neurológicos e incluso con el dolor crónico.
Por otro lado, existe un creciente aumento del número de procedimientos quirúrgicos realizados en los últimos años, y se espera que las cifras crezcan en todos los entornos económicos a medida que la población de edad avanzada continúa creciendo en todo el mundo.
A pesar del reconocimiento de la prevalencia del dolor postoperatorio, del aumento de la investigación clínica y preclínica sobre su fisiopatología y de los avances recientes en las terapias analgésicas, el manejo inadecuado de esta condición sigue siendo un desafío importante y no resuelto a nivel mundial.
En los últimos años, ha surgido una nueva vertiente en la anestesiología que investiga el posible papel del microbioma intestinal en la etiología y fisiopatología del dolor postoperatorio. Aunque aún no entendemos completamente esta conexión, se están realizando estudios para comprender mejor cómo la composición y función del microbioma podrían influir en la aparición y la intensidad del dolor postoperatorio. Este campo de investigación tiene el potencial de mejorar el manejo del dolor y la recuperación de los pacientes después de una intervención quirúrgica.

Objetivo

Revisar la evidencia científica más reciente sobre la implicación de la microbiota en el dolor postoperatorio.

Discusión

El dolor es una experiencia subjetiva que involucra, no sólo la nocicepción, sino también componentes emocionales, cognitivos y sociales. Se clasifica en función de su patogénesis en nociceptivo (transmitido al sistema nervioso central a través de nociceptores o receptores específicos) y neuropático (originado por un daño directo del sistema nervioso a nivel de las fibras neuronales), y en función del lugar del origen, se divide en somático o visceral (1).
Por otro lado, podemos además definir el dolor postoperatorio como otro tipo de entidad cuya etiología es multifactorial. Se ve influido por muchos factores, como el estado basal preoperatorio del paciente; lesiones intraoperatorias de las incisiones quirúrgicas en la piel, músculos, nervios y huesos; o la inflamación postoperatoria, por lo que puede presentar componentes tanto nociceptivos como neuropáticos, tanto somáticos como viscerales, interactuando entre sí y promoviendo la sensibilización al dolor periférico y central (2) (Figura 1).

En 2022 se realizaron en España más de 3’5 millones de procedimientos quirúrgicos de distinta índole, lo que supone que 74 personas de cada mil se habrían sometido a alguna cirugía (3). El dolor quirúrgico supone una de las mayores preocupaciones para aquellos que se someten a cualquier estímulo quirúrgico y uno de los mayores retos de los anestesiólogos en su día a día. El dolor postoperatorio suele ser agudo y se limita a los primeros 60-90 días después de la cirugía. Puede ser tratado mediante analgesia convencional hasta opioides, neurolépticos y psicótropos. Entre el 10% y el 50% de los pacientes que experimentan dolor postoperatorio agudo desarrollarán lo que se conoce como dolor postoperatorio persistente (PPSP, por sus siglas en inglés) (4), especialmente aquellos sometidos a cirugías de mama, cardiotorácicas, amputaciones de miembros o herniorrafias inguinales (5).

El dolor postoperatorio tiene en su inicio un componente nociceptivo e inflamatorio. Esto produce una intensa respuesta inflamatoria sistémica con liberación de citoquinas, activando a las neuronas aferentes del ganglio de la raíz dorsal. Esta estimulación neuronal persiste mucho tiempo después de la incisión quirúrgica, generando hiperalgesia primaria y conduciendo a cambios neuroplásticos que favorecen el desarrollo de la sensibilización periférica y central. Por otro lado, la incisión quirúrgica produce cambios histopatológicos y neurofisiológicos como neurodegeneración, pérdida de fibras mielinizadas y la desmielinización de fibras mielinizadas. Estos cambios pueden resultar en lesión nerviosa directa y en una respuesta inflamatoria excesiva que altera la regulación inmunológica. A medida que la condición progresa, puede evolucionar hacia un componente neuropático en sus etapas finales, antes de resolverse en los casos en los que no se cronifica (6).
El componente más nociceptivo del dolor consta a su vez de una forma más visceral y de otra más somática, consideradas tradicionalmente como dos aspectos de una misma realidad. Sin embargo, estudios más recientes han catalogado a estos dos tipos como entidades distintas con mecanismos fisiopatológicos distintos y con vías de conducción no extrapolables entre uno y otro (7).

La influencia del microbioma intestinal en el dolor visceral del tracto gastrointestinal está bien documentada con patologías como el síndrome del intestino irritable, que ha sido ampliamente estudiado y relacionado con la prevalencia de ciertas cepas bacterianas en el tracto digestivo. Sin embargo, el dolor visceral no se limita únicamente al intestino. Condiciones como los cólicos renales, la menstruación o los procesos neoplásicos también provocan dolor visceral, y la microbiota desempeña un papel en estos casos. La explicación principal de este fenómeno se encuentra en el denominado eje cerebro-intestino (5).

El eje cerebro-intestino representa una comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino, donde los mediadores derivados del microbioma pueden regular directamente la excitabilidad neuronal de las neuronas sensoriales primarias en los ganglios de la raíz dorsal. Además, estos mediadores también pueden influir de forma indirecta mediante la activación de células no neuronales que liberan citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-1β e IL-6, lo que puede resultar en disautonomía y episodios de dolor. Entre otros neurotransmisores y neuromoduladores nos encontramos a la sustancia GABA, el triptófano y sus metabolitos (serotonina y catecolaminas) (9) (Figura 2).

Es lógico pensar que las alteraciones en la microbiota, que generan cambios en su composición, puedan desencadenar estados de hiperalgesia. Son fundamentalmente las poblaciones de Bacteroides, Enterococci y Lactobacillus las más relacionadas con el desarrollo de dolor visceral. Su eliminación produce dolor y su reposición reduce éste abriendo una puerta terapéutica que ha comenzado a ser explorada. Al igual que ciertos antibióticos pueden provocar alteraciones en el ritmo gastrointestinal, especialmente aquellos que no se absorben, también pueden favorecer el dolor visceral. Durante una cirugía, donde se administra profilaxis antibiótica de forma protocolizada, el dolor visceral resultante puede verse afectado no sólo por los mecanismos lesionales conocidos, sino también por la influencia del eje cerebro-intestino en un microbioma alterado. De ahí el potencial de los probióticos en el tratamiento multimodal del dolor postoperatorio: la optimización de la microbiota o su restauración podría colocar a los pacientes en una situación de menor susceptibilidad al dolor visceral postquirúrgico (8).

No solo el dolor visceral es el único factor responsable del estado hiperalgésico postquirúrgico. Actualmente se reconoce cada vez más el impacto de la microbiota en el dolor inflamatorio y neuropático, muy comunes durante el período postoperatorio (11).

La inflamación se produce como respuesta al daño tisular inherente a cualquier cirugía y en ella interviene el sistema inmune y una gran gama de mediadores que aumentan la excitabilidad celular del sistema nervioso periférico. La microbiota puede tener un efecto directo e indirecto en estos mecanismos. Respecto al efecto directo, la propia microbiota intestinal libera los conocidos Patrones Moleculares Asociado a Patógenos (PAMPs, por sus siglas en inglés) entre los que se encuentra lipopolisacáridos, peptidoglicanos y ácidos grasos de cadena corta. Estos productos interaccionan con células del sistema inmune que promoverán una respuesta inflamatoria y una sensibilización de células neuronales, lo que eventualmente genera el estímulo doloroso. De manera indirecta y mediante la sensibilización de receptores como los Toll-like (TLRs), receptores GABA y canales iónicos se produce una sensibilización neuronal al dolor. Existen estudios que además demuestran una reducción más rápida de los marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina-6 (IL-6), y niveles elevados de actividad de células natural killer (NK) en pacientes que consumen probióticos en el periodo perioperatorio (10) (Figura 3).

El dolor neuropático es, quizás, el componente más difícil de describir a pesar de deberse, simplemente, a la lesión de fibras nerviosas periféricas y/o neuronas centrales sea cual sea el origen de esa lesión: traumático, toxicidad, enfermedades metabólicas o infecciones. La presencia o ausencia de microbiota determina la perpetuación del dolor producido por esta lesión, generalmente por mecanismos inflamatorios ya conocidos, en este caso, sobre células de la microglía y células inmunes presentes en el sistema nervioso tanto periférico como central (12).
Por lo tanto, la microbiota intestinal puede desempeñar un papel clave en el dolor neuropático inducido por el trauma en los nervios periféricos. La susceptibilidad a padecer anhedonia (13) provocada por una lesión nerviosa puede exacerbar el sufrimiento del paciente y deteriorar su calidad de vida.
Trazar la línea entre los diferentes tipos de dolor en relación con la microbiota es, en gran medida, teórico y tiene poco efecto en la práctica clínica. El papel de los microorganismos que nos habitan en el dolor es una combinación de los productos que generan y de la respuesta de nuestro organismos ante ellos. Una microbiota dañada o alterada puede romper el equilibrio u homeostasis en el que se encuentra ésta y nuestro cuerpo agravando estados ya de por sí dolorosos, como la recuperación postquirúrgica.
Si hay un motivo por el que el papel de estos microorganismos en el dolor ha sido (y sigue siendo) un amplio tema de estudio es por la cantidad de elementos que intervienen en el estado de ésta. Factores genéticos y factores ambientales se entremezclan y hacen que la variabilidad interindividual de los microorganismos intestinales sea aún mayor que la genética, incluso entre hermanos gemelos.

Respecto a los factores ambientales, la dieta, la contaminación, el ejercicio físico o los tratamientos médicos han demostrado tener un gran impacto en la composición de nuestro microbioma (Tabla 1).

Respecto a estos últimos y en relación con el ambiente perioperatorio, los propios fármacos que usamos frecuentemente en cualquier acto anestésico tienen la capacidad de influir sobre esta entidad. Paradójicamente, pueden producir en el postoperatorio un dolor más intenso y peor controlado (8). El propofol e hipnóticos inhalatorios como el isoflurano han demostrado cambios en determinadas cepas bacterianas, aumentando algunas cepas y disminuyendo otras, que se prolongan hasta 14 días después de su uso (15). La significancia clínica de este cambio es todavía incierta, pero podría abrir hipótesis sobre el propio efecto de los anestésicos sobre el dolor postoperatorio.

Sin embargo, el paradigma de la relación fármaco-microbiota son los ampliamente usados opioides. Los opioides son un claro ejemplo de retroalimentación fármaco-microbiota que puede llevar a mayores tasas de ineficacia del fármaco en el tratamiento del dolor y a una mayor alteración del microbioma intestinal, que asimismo producirá mayor tolerancia a opioides (16).
En la misma línea, los fármacos empleados antes y después de la cirugía generan cambios en una gran diversidad de cepas que, a su vez, pueden desencadenar dolor postoperatorio. Un gran ejemplo son los antibióticos, como la cefazolina, la cual juega un papel importante al modificar las especies más relacionadas con disfunciones cognitivas y dolor postoperatorio. Aun así, muchos antibióticos agravan, a través de mecanismos indirectos, el dolor postoperatorio debido a la neurotoxicidad y la inhibición de la microglía (8) (Figura 4).

Dado que el dolor se relaciona con alteraciones en el microbioma intestinal y que el proceso quirúrgico en sí mismo afecta a este microbioma, ha surgido un creciente interés en investigar el uso de probióticos para el tratamiento del dolor postoperatorio. El papel de los probióticos y simbióticos en la modulación de la microbiota intestinal y la preservación de su homeostasis ha sido ampliamente estudiado: sus propiedades inmunomoduladoras parecen desempeñar un papel importante en la promoción de la salud intestinal a través de diversos mecanismos, como el fortalecimiento de la barrera epitelial intestinal y la regulación de la secreción de moco o incluso la modulación de inmunoglobulinas y citoquinas, apoyando el sistema inmunológico del huésped y atenuando la inflamación local y sistémica (17).
Rousseaux et al. encontró que la administración oral de probióticos basados en Lactobacillus spp. en el periodo perioperatorio pueden aumentar el umbral del dolor del paciente al interferir con los receptores de opioides y cannabinoides en células epiteliales intestinales de manera similar a la morfina (18).
La actividad antiinflamatoria a través de la producción de IL-10 o IL-4, o la limitación directa de ciertas citoquinas proinflamatorias específicas, como el TNF, IL-6, IL-1ß, la activación de nociceptores en órganos abdominales, pélvicos y torácicos, o el aumento en la expresión del ARNm del receptor de opioides µ- (OPRM1) han sido reconocidos entre otros, muchos beneficios después de tratamientos principalmente con probióticos de especies de Lactobacillus, Lacticaseibacillus y Bifidobacterium, y en menor medida otras como Lactiplantibacillus y Lactococcus.
Por tanto, el potencial terapéutico de los probióticos en el tratamiento del dolor es, todavía, prometedor, pudiendo optimizar la microbiota de cara a la cirugía para prevenir, el dolor, o al menos, aliviarlo o reducirlo.

Conclusión

Teniendo en cuenta toda la información descrita en revisión narrativa, se podría postular sobre la utilidad de la administración de probióticos en el periodo perioperatorio, lo que abre la puerta a futuras investigaciones en la aplicación de estos regímenes como método preventivo prometedor en nuestra práctica clínica.
Sin embargo, si bien encontramos en la bibliografía estudios y metaanálisis que demuestran la implicación de la microbiota intestinal en el dolor postoperatorio y otras consideraciones perioperatorias, a menudo se exponen resultados contradictorios, y existen todavía muchas preguntas y cuestiones por responder.
Por ello, actualmente es necesaria más investigación para generar evidencia sólida que permita formular intervenciones y recomendaciones específicas.

Bibliografía

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