Uso de albúmina en la resucitación del paciente séptico. ¿En qué punto estamos?

A pesar del gran número de estudios realizados comparando la infusión de albúmina vs. otras soluciones cristaloides, siguen existiendo controversias acerca del uso de albúmina en pacientes crí­ticos. La mayorí­a de los estudios realizados incluyen pacientes crí­ticos y subgrupos de quemados o politraumatizados o con hipoalbuminemia, pero no existen estudios centrados en pacientes sépticos. Analizamos un estudio que pretende valorar si la resucitación inicial de la sepsis con soluciones de albúmina se asocia a una menor mortalidad en comparación con otros fluidos.

Monserrat Ripoll C, Paz Martí­n D, Valdivia Pérez A
Hospital de Denia.

Referencia completa: Delaney AP, Dan A, McCffrey J, Finfer S. The role of albumine as a resuscitation fluid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39: 386-390. (PubMed) (PMID: 21248514)

Introducción

Desde hace años existen controversias acerca del uso de albúmina en pacientes crí­ticos, habiéndose realizado un gran número de estudios comparando la infusión de albúmina vs otras soluciones cristaloides sin objetivarse un claro beneficio en cuanto a la reducción de la mortalidad 1, 2.

En la Surviving Sepsis Campaign de 2008 se recomendaba la reanimación inicial del paciente séptico con cristaloides o coloides 3. Esta recomendación se basa en un estudio comparativo sobre los efectos de la infusión de solución salina al 0,9% y la infusión de albúmina humana 4%, en el que no se encontraron beneficios de uno sobre otro 4. Sin embargo el análisis del subgrupo de pacientes sépticos sugerí­a que el empleo de albúmina podrí­a ser beneficiosa en cuanto a la mortalidad

La mayorí­a de los estudios realizados sobre este tema incluyen un gran número de pacientes crí­ticos y subgrupos que incluyen pacientes quemados o politraumatizados y pacientes con hipoalbuminemia 1, 2, 5, pero no existen estudios centrados en pacientes sépticos.

Objetivo

Valorar si la resucitación inicial de la sepsis con soluciones de albúmina se asocia a una menor mortalidad en comparación con otros fluidos.

Material y métodos

Meta-análisis en el que se revisaron ensayos clí­nicos prospectivos randomizados que comparaban la reanimación con soluciones con albúmina y otros fluidos publicadas hasta Abril de 2.010. Entre los criterios de inclusión destacaba que fueran estudios que incluyeran un subgrupo numeroso de pacientes sépticos y en los que se analizara la mortalidad.

Resultados

La búsqueda inicial aportó 4029 artí­culos, de los cuales, tras examinar el tí­tulo y abstracts y aplicar los criterios de inclusión quedaron 17 artí­culos que incluí­an a 1977 pacientes que habí­an recibido albúmina u otro fluido de control.

Los datos de mortalidad estaban disponibles en los 17 artí­culos.

De estos 17 artí­culos, 8 estudios incluí­an sólo pacientes sépticos, mientras que en los 9 restantes, los pacientes sépticos formaban un subgrupo de la población total.

No se objetivó evidencia de heterogenicidad significativa, siendo X² = 0,73 y la      I² = 0%.

El uso de albúmina para la reanimación de los paciente sépticos se asoció a una reducción en la mortalidad con una OR de 0,82 (intervalo de confianza del 95%, con lí­mites 0,67 ““ 1,0, p= 0,047.

Los resultados de la evaluación de la concentración de la solución de albúmina y de la población incluida en el estudio se desarrolla en la tabla 1.

CONCENTRACIÓN DE ALBíšMINA
Nº estudiosNº pacientesOR (IC 95%) p
>20%83831,08 (0,7-1,68) 0,09
4-5%915940,76 (0,61-0,95) 0,02
POBLACIÓN
Nº estudiosNº pacientesOR (IC 95%,p)
Pediátrica32480,29 ( 0.12-0,72) 0,008
Adulta1517290,87 (0,71-1,07) 0,18

Tabla 1.- Metarregresión covariada simple

Cuando se comparó el efecto sobre la mortalidad del uso de albúmina en pacientes con y sin sepsis no se encontraron diferencias significativas (p=0,67).

Conclusión

Las soluciones con albúmina podrí­an reducir la mortalidad cuando se usan en la resucitación inicial del paciente séptico.

Discusión

Existen varios mecanismos que podrí­an explicar por qué la albúmina aporta beneficios en estos pacientes en comparación con los cristaloides.

Varios de estos mecanismos se deben a las propiedades de la albúmina, como podrí­a ser:

““ el efecto de expansión del volumen intravascular: la albúmina es responsable aproximadamente del 80% de la presión oncótica. En el paciente crí­tico tiende a producirse un aumento de la presión hidrostática, lo que comporta paso de fluidos al espacio intersticial.

““ por el papel de la albúmina como trasportadora de moléculas. La hipoalbuminemia puede producir un aumento de la fracción libre de algunos medicamentos. En un estudio 6, se detectó que los niveles de fenitoí­na estaban muy por encima del lí­mite de seguridad en pacientes con hipoalbuminemia.

““ se ha demostrado que la albúmina puede tener efecto antioxidante demostrándose en un estudio 7 que la administración de albúmina en pacientes crí­ticos con hipoalbuminemia se asoció a un aumento de grupos thiol, los cuales están relacionados con actividad antioxidante.

““ modulación de la apoptosis; la albúmina puede inhibir la apoptosis actuando directamente sobre el endotelio de las células.

““ la administración de albúmina se relaciona con efectos de protección sobre la microcirculación, disminuyendo la adherencia de leucocitos, aumentando el flujo sanguí­neo mesentérico, lo que comporta una mejora en la hemodinámica y una disminución de la respuesta inflamatoria sistémica asociada a la reperfusión.

““ el uso de albúmina en las hepatopatí­as crónicas también se ha demostrado útil.

De esta manera, restableciendo los niveles de albúmina se podrí­a conseguir que estos efectos ejercieran beneficios sobre pacientes sépticos, ya que muchas de estas acciones juegan un papel fundamental en al fisiopatologí­a de la sepsis.

Conviene hacer algunas reflexiones sobre este metaanálisis:

1.- Como en cualquier metaanálisis, las conclusiones dependerán en gran medida de la calidad de los estudios originales. En este trabajo se evalúan estudios desde 1.983, y en algunos de ellos se realizaron intervenciones que hoy sabemos que son deletéreas como la ventilación mecánica con volúmenes tidal de 12 ml/kg, PEEP de 0, lo que podrí­a limitar el efecto beneficioso de la albúmina.

Cuando se analizan los 9 estudios publicados antes de 2.000 no se encuentran diferencias significativas en cuanto a mortalidad. Sin embargo en los 8 estudios publicados a partir del 2.000 se observa una disminución de la mortalidad en el grupo de la albúmina que es del 26,5% frente al 32,8% del grupo control (p=0,049)

2.- Pudo producirse un sesgo de selección ya que algunos de los estudios a menudo incluí­an sólo un subgrupo de pacientes con sépsis. Del mismo modo, existen pacientes con patologí­as muy especí­ficas y de muy baja incidencia en nuestro entorno, cuyos resultados tienen una relevancia dudosa y difí­cilmente pueden ser integrados con los resultados de otros. Éste es el caso de tres de los estudios, que analizan los resultados de la infusión de albúmina en niños con paludismo grave.

3.- Heterogenicidad: Otra posible limitación de los metaanálisis es la heterogeidad entre los diferentes estudios. En este trabajo no se encontró heterogeidad estadí­sticamente significativa. Al replicar los datos no se aprecia heterogeneidad estadí­sticamente significativa entre estudios (test de Dersimonian y Laird, p=0,731). El estimador de la varianza entre estudios es 0, al igual que el coeficiente de variación entre estudios. Sin embargo, este análisis deberí­a haberse complementado con un análisis gráfico como el siguiente:

En el gráfico de Galbraith cada estudio se representa con un punto cuyas coordenadas corresponden al efecto estandarizado (eje y) y la precisión de los resultados (eje x). Se traza una lí­nea de regresión sobre los puntos representados por los distintos estudios, y se establecen unos márgenes de confianza. Los estudios que se encuentran fuera de los márgenes presentan resultados heterogéneos respecto al resto de estudios.

Como puede observarse, casi todos los estudios se distribuyen alrededor de la lí­nea de regresión, pero dos estudios se separan de los demás quedando uno de ellos fuera de las bandas de confianza y el otro muy próximo al lí­mite: estos dos estudios investigaron el efecto de la infusión de albúmina en niños con paludismo grave, y como hemos comentado en el apartado anterior esto supone a priori un problema para la combinación de sus resultados con los resultados generales. El análisis gráfico confirma resultados heterogéneos en este subgrupo respecto al resto de estudios, y obligarí­a a analizar por separado cada uno de los subgrupos (esto se hace, confirmando un efecto de la infusión de albúmina mucho más beneficioso en niños con paludismo respecto a lo que se observa en el resto de pacientes). La heterogeneidad de los estudios sobre paludismo en niños respecto al resto de documentos puede observarse también en el forest plot:

4.- Por otra parte, no estaban disponibles otros datos para valorar otros resultados o la aparición de efectos adversos asociados a la administración de la albúmina, así­ como las implicaciones económicas del uso de la albúmina en todos los pacientes sépticos. Esto supone una limitación importante, al ser fundamental en un ensayo clí­nico sobre fármacos incluir la valoración de efectos adversos en cada tratamiento, además de la estimación y motivos de las pérdidas.

5.- La mayorí­a de los estudios incluidos en la sí­ntesis estadí­stica tienen un tamaño muestral pequeño. Esto hace que el estudio de mayor tamaño (SAFE), con más de la mitad de los pacientes incluidos en la sí­ntesis, tenga un peso muy importante sobre los resultados finales (69,6% de peso tanto en el modelo de efectos fijos como en el de efectos aleatorios). El efecto de la inclusión de este ensayo se puede observar mejor en el gráfico de meta-análisis acumulado:

En este gráfico vemos los cambios en el efecto combinado cada vez que se añade un nuevo ensayo clí­nico a los resultados de los estudios precedentes: el efecto observado al tratar con albúmina es nulo al combinar todos los ensayos previos al SAFE, y es la inclusión de este ensayo la que produce un desplazamiento del efecto conjunto hacia valores de OR inferiores a 1. El análisis de sensibilidad permite observar mejor este efecto:

Al eliminar del efecto conjunto el estudio SAFE, se produce una desviación del efecto conjunto hacia valores nulos, con un lí­mite de confianza superior claramente mayor de 1 (esto es, con resultados muy lejos de ser estadí­sticamente significativos). A destacar que, incluso con la valoración conjunta de todos los estudios incluyendo los realizados en niños con paludismo, el intervalod e confianza del efecto sigue abarcando el 1, por tanto siguen sin apreciarse efectos conjuntos estadí­sticamente significativos (OR 0,84; IC95% 0,69-1,02).

Merece una valoración adicional el estimador del efecto seleccionado para el análisis: siendo esta sí­ntesis de resultados realizada a partir de ensayos clí­nicos, existe la posibilidad de utilizar como estimador conjunto el riesgo relativo en vez de la odds ratio; este último estimador no deja de ser una aproximación al riesgo relativo, tanto peor cuanto mayor es la frecuencia del efecto que se mide. La elección de la odds ratio como estimador de asociación deberí­a haber sido justificada o discutida en este estudio, al ser teóricamente preferible la utilización del riesgo relativo como medida de asociación. En el estudio que comentamos, se pueden realizar los cálculos para estimar los riesgos relativos asociados con el uso de la albúmina, con los siguientes resultados:

El efecto combinado de los estudios indica que el RR de morir es de 0,91 en los pacientes que reciben albúmina respecto a los que no la reciben, con un IC95% de 0,81 a 1,03 (abarca el valor de 1, por tanto no existen diferencias estadí­sticamente significativas entre tratamientos). El peso del estudio SAFE sobre el resultado general vuelve a ser muy importante (56,5%).

El cálculo del riesgo relativo permite observar diferencias todaví­a más importantes entre dos de los tres estudios realizados en niños con paludismo respecto al grupo general:

De nuevo, se observa un salto en la estimación del efecto a partir de la inclusión del estudio SAFE, muy evidente en el meta-análisis acumulado, pasando de la nulidad a una tendencia favorable al uso de albúmina:

En este caso, el gráfico de embudo muestra además la posibilidad de que exista un sesgo de publicación, muy evidente en el caso de dos de los estudios realizados sobre niños con paludismo (no existe simetrí­a en el gráfico respecto a estos dos estudios):

A la vista de este metaanálisis existen dudas para recomendar la resucitación con albúmina, ya que aunque podrí­a comportar un descenso en la mortalidad en pacientes sépticos, los resultados dependen excesivamente de las observaciones de un único estudio y existen problemas teóricos y estadí­sticos para incluir algunos de los estudios en la sí­ntesis general de resultados, que no llegan a ser estadí­sticamente significativos. La baja calidad de la mayorí­a de los estudios (sólo el estudio SAFE alcanza una puntuación de 4/5 en la escala de Jadad, con la mayorí­a de estudios están por debajo de una puntuación de 3/5), y la falta de información sobre efectos adversos son otros factores que afectan de forma crí­tica a la validez y generalizabilidad de los resultados obtenidos. Las conclusiones de este trabajo deben ser verificadas con nuevos estudios randomizados y controlados.

Bibliografí­a

1.- Bunn F. Colloid Solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD001319. (PubMed) (PMID: 21412871)

2.- Perel P. Colloids versus crystalloids dor fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst rev 2011; CD000567. (PubMed) (PMID: 21412866)

3.- Dellinger RP. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008; 34:17-60. (PubMed) (PMID: 18058085) (pdf1) (pdf2)

4.- Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Eng J Med 2004; 350: 2247-2256. (PubMed) (PMID: 15163774) (pdf)

5.- Wilkes MM: Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 2001; 135: 149-164. (PubMed) (PMID: 11487482)

6.- Burt M. Evidence-based implementation of free pheyntoin therapeutic drug monitorin. Clin Chem 2000, 46: 1132-1135. (PubMed) (PMID: 10926893) (pdf)

7.- Quinlan GJ. Administration of albumin to patients with sepsis syndrome: a possible beneficial role in plasma thiol repletion. Cli Sci 1998, 95: 459-465. (PubMed) (PMID: 9748422) (pdf)

Monserrat Ripoll Carmen
Paz Martí­n Daniel
Valdivia Pérez Antonio
Servicio de Anestesiologí­a y Cuidados Crí­ticos.
Hospital de Denia.
Written By
More from AnestesiaR

VII Curso en cadáveres de manejo racional de la ví­a aérea

Los próximos dí­as 7 y 8 de febrero de 2014 se celebra...
Read More

1 Comment

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *