Tratamiento de las intoxicaciones por tóxicos dializables. Parte I. Terapias extracorpóreas y características de las sustancias potencialmente depurables.

Decidir qué modalidad de terapia extracorpórea (TE) es la más apropiada para eliminar de forma aguda una determinada sustancia requiere de una buena comprensión de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del fármaco, además de un conocimiento práctico de las TE; particularidades técnicas, ventajas y limitaciones. La presente revisión tiene como objetivo sintetizar los conocimientos sobre las diferentes TE y su utilidad en las intoxicaciones agudas, junto con una descripción de las características de las sustancias potencialmente dializables. Se realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed y Medline con la siguiente estrategia: (Intoxication OR poisons OR overdose) AND (extracorporeal therapy OR extracorporeal treatment OR hemodialysis OR hemofiltration OR haemodialysis OR CRRT). Se completó la búsqueda de información revisando las publicaciones del grupo de trabajo EXTRIP.
Parreño Buedo D, Charco Roca LM.
Facultativo Especialista de Área de Anestesiología y Cuidados Intensivos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

Introducción

Las sustancias tóxicas son aquellas que proceden de la naturaleza o derivados de productos químicos que pueden representar riesgo para la salud de acuerdo al mecanismo de acción, dosis letal, vía administrada y metabolismo dentro del organismo humano; bien sea en intoxicaciones accidentales o voluntarias (1).

El uso de las terapias extracorpóreas (TE) para tratar las intoxicaciones agudas se remonta a principios del siglo XX, concretamente al año 1923, cuando se llevó a cabo el primer experimento in vivo exitoso con hemodiálisis, demostrándose la eliminación de salicilatos en animales intoxicados (2).

Actualmente, y a pesar de que disponemos de TE muy sofisticadas, su indicación en el tratamiento de intoxicaciones agudas sigue siendo discutible; existen relativamente pocas sustancias tóxicas susceptibles de ser depuradas con TE y dentro de las mismas, las intoxicaciones agudas rara vez lo requieren.

Las TE por indicación de intoxicación acaban siendo necesarias en tan sólo el 0,1% de los cuadros, y quedan reservadas para el pequeño subconjunto de pacientes que presentan una intoxicación potencialmente mortal (alteraciones cardiocirculatorias severas), ingreso prolongado en la unidad de cuidados intensivos (UCI) (p. Ej. barbitúricos), que generen secuelas permanentes (p. Ej. metanol), o que se desarrollen disfunción multiorgánica a pesar de las medidas de apoyo estándar (3).

La bibliografía pone de manifiesto que hasta 1983 el uso de TE para las intoxicaciones fue anecdótico. Desde entonces la hemodiálisis ha sido la técnica más empleada, seguida de la hemofiltración. De entre las sustancias tóxicas que con mayor frecuencia han sido eliminadas de manera extracorpórea destacan los casos de metanol, etilenglicol, litio y salicilatos (4).

Decidir qué modalidad de TE es la más apropiada para eliminar de forma aguda una determinada sustancia requiere de una buena comprensión de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del fármaco; además de un conocimiento práctico de las TE, particularidades técnicas, ventajas y limitaciones (5).

La presente revisión tiene como objetivo sintetizar los conocimientos sobre los tipos disponibles de TE y su utilidad en las intoxicaciones agudas, junto con una descripción de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de las sustancias potencialmente dializables. Se realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed y Medline con la siguiente estrategia: (Intoxication OR poisons OR overdose) AND (extracorporeal therapy OR extracorporeal treatment OR hemodialysis OR hemofiltration OR haemodialysis OR CRRT). Se completó la búsqueda de información revisando las publicaciones que el grupo de trabajo EXTRIP proporciona en http://www.extrip-workgroup.org/recommendations.

Terapias extracorpóreas para intoxicaciones agudas

Las TE representan un grupo heterogéneo de tratamientos destinados a promover la eliminación de sustancias endógenas o exógenas, apoyando o reemplazando temporalmente un fracaso orgánico (Tabla 1).

TERAPIAS DE DEPURACIÓN RENAL (TDR)-Hemodiálisis intermitente (HDI)
-Hemofiltración intermitente
-(HFI)Hemodiafiltración intermitente
(HDFI)Diálisis sostenida de baja eficacia (SLED)
*Diafiltración sostenida de baja eficiencia (SLED-f)
-Diálisis peritoneal (DP)
-Terapias continúas de reemplazo renal (TCRR):
*Hemodiltración venovenosa contínua (HFVVC)
*Hemodiálisis venovenosa contínua (HDVVC) *Hemodiafiltración venovenosa contínua(HDFVVC)
*Ultrafiltración lenta contínua (SCUF)
OTRAS TERAPIAS-Hemoperfusión (HP)Recambio plasmático terapéutico (TPE)
-Recambio de líquido cefalorraquídeo
-Exanguinotransfusión.
-Dispositivos de asistencia hepática extracorpórea (ELAD)
*Sistema de recirculación de adsorbente molecular (MARS)
*Sistema Prometheus®
*Diálisis de albúmina de un sólo paso (SPAD)
-Soporte vital extracorpóreo (ECLS)
*Oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO)
*Derivación cardiopulmonar de emergencia (ECPB)
*Balón intraaórtico de contrapulsación (BCIA)
*Dispositivos de asistencia ventricular izquierda (DAVI)
Tabla 1. Tipos de terapias extracorpóreas.

Son tratamientos cada vez más utilizados en las UCI, siendo su indicación mas frecuente en cuadros de insuficiencia renal. En el caso de las intoxicaciones agudas la HDI sigue siendo la terapia más utilizada, seguida de HFI y HDFI. La HP, TPE, SLED y TRRC pueden tener un papel en casos seleccionados, mientras que se requieren más estudios para la diálisis con albúmina (6).

1.Hemodiálisis Intermitente (HDI)

Los principios físicos para la eliminación de sustancias se basan en el proceso de difusión, durante el cual los solutos se mueven a través de una membrana semipermeable desde el lado de mayor concentración al lado de menor concentración. Permite una buena depuración de toxinas de bajo peso molecular y una rápida corrección de las anomalías electrolíticas y ácido-base, así como la eliminación del exceso de líquido con ultrafiltración.

Su capacidad para tratar trastornos metabólicos concomitantes y la posibilidad de depuración de un amplio espectro de fármacos (7), son probablemente las principales razones por las que sigue siendo el tratamiento de elección para la mayoría de las intoxicaciones.

Las características ideales de los fármacos que se eliminan por diálisis son un bajo volumen de distribución (VD), un bajo porcentaje de unión a proteínas y un peso molecular (PM) por debajo del límite de la membrana de diálisis, determinado por sus poros. Durante las últimas tres décadas, las mejoras importantes en la composición de los dializadores han permitido que moléculas más grandes y fármacos altamente unidos a proteínas, como la carbamazepina y la fenitoína puedan ser eliminados con esta terapia (Tabla 2).

 MECANISMO INDICACIONESCONTRAINDICACIONES Y RIESGOSTÓXICOS
TDR difusión/
convección:
*HDI
*HFI
*HDFI
*HFVVC
*HDVVC
*HDFVVC
Difusión a través de membrana semipermeable. Tóxicos dializables con escasa unión proteínas. VD bajo. Moléculas hidrosolubles.Inestabilidad Hemodinámica si técnicas intermitentes. Diátesis Hemorrágica. Complicaciones con los accesos vasculares.*Salicilatos
*Litio
*Metrotexate
*Teofilina
*Procainamida
*Bromo
*Talio
*Etanol
*Metanol
*Etilenglicol
*Carbamazepina
*Fenitoína
*Acetaminofeno (Paracetamol)
*Barbitúricos (acción prolongada)
*Metformina
*Ácido valproico
HPPerfundir sangre a través de sustancia absorbente. Circulación extracorpórea. Tóxicos liposolubles, alto PM y unión a proteinas.Hemólisis y trombopenia. Efectos adversos secundarios a la anticoagulación. No corrige alteraciones hidroelectrolíticas*Barbitúricos (acción prolongada)
*Metrotexate
*Teofilina
*A. phaloides
*Paraquat
*Acetaminofeno (Paracetamol)
*Carbamacepinas
*Fenitoína
*Salicilatos
*Talio
*Ácido valproico
TPE o plasmaféresisExtracción rápida de una gran cantidad de tóxico. Independencia de PM y unión a proteínas y lípidosTécnica costosa. Hepatitis, sepsis, trastornos Hidroelectrolíticos. Hipotermia Edema pulmonar Toxicidad por citrato. Reacciones alérgicas.*Tiroxina
*Digoxina
*Amanita Phalloides
*Vincristina
*Cisplatino
*Respuesta inmune patológica
ExanguinotrasfusiónSustitución de la sangre total o parcialmente.Sepsis Hipotermina*Metahemoglobina ≥40%.
*Enfermedades asociadas al eritrocito (paludismo, anemia falciforme)
*Hemólisis grave
*Insuficiencia Hepática
*Lactantes
Recambio de Líquido CefalorraquídeoDrenaje pasivo de LCR a través de un catéter ventricular y reemplazo por solución estéril con albúmina y cloruro sódico, en el espacio subaracnoideo a nivel lumbar.Infecciones (meningitis) CefaleasMetotrexato
ELAD:
MARSSistema Prometheus®SPAD
Detoxificación de sustancias ligadas a la albúmina y de sustancias hidrosolublesDisponibilidad limitada Alto coste. Poca experiencia en intoxicaciones.Reemplaza función hepática en casos de hepatitis fulminante, cirrosis severa. Puente hacia trasplante hepático.
Tabla 2. Terapias extracorpóreas. Abreviaturas: TDR; terapias de depuración renal, HDI; hemodiálisis intermitente, HFI; hemofiltración intermitente, HFVVC; hemofiltración venovenosa contínua, HDVVC; hemodiálisis venovenosa continua, HDFVVC; hemodiafiltración venovenosa continua, HP; hemoperfusión, TPE; recambio plasmático terapéutico, VD; volumen de distribución, PM; peso molecular, ELAD; dispositivos de asistencia hepática extracorpórea, MARS; sistema de recirculación de absorbente molecular, SPAD; diálisis de albúmina de un solo paso, LCR; líquido cefalorraquídeo.

2. Hemofiltración (HFI) y hemodiafiltración intermitentes (HDFI)

La HFI es una técnica que se basa únicamente en la convección que implica el movimiento de solvente y solutos de acuerdo con un gradiente de presión (arrastre de solvente). Su combinación con difusión da lugar a la terapia de hemodiafiltración intermitente (HDFI).

La eficacia de la convección depende principalmente del tamaño de los poros de las membranas del dializador y presenta propiedades de eliminación similares a las de HDI con respecto al volumen de distribución y el porcentaje de unión a proteínas. Sin embargo, HFI e HDFI permiten un punto de corte molecular más alto de forma muy eficiente.

Estas modalidades son muy atractivas para cuadros de intoxicación, pero los informes sobre su uso en pacientes intoxicados siguen siendo limitados debido a sus mayores requisitos técnicos y menor disponibilidad (8).

3. Terapias de reemplazo renal continuo (TRRC)

Las TRRC se realizan en la UCI y están indicadas para pacientes inestables hemodinámicamente que no tolerarían tratamientos intermitentes.

Las TRRC comprenden varias modalidades (Tabla 1). Todos los principios relacionados con la difusión y la convección mencionados anteriormente para las terapias intermitentes son aplicables a las técnicas continuas, excepto que los flujos de sangre y efluentes (que incluyen dializado y ultrafiltrado) suelen ser más bajos que durante tratamientos intermitentes. Por lo tanto, el aclaramiento será menor durante un período de tiempo similar. Por ejemplo, los aclaramientos de metanol generalmente se limitan a menos de 50 ml / minuto con TRRC, mientras que pueden superar los 200 ml / minuto con HDI.

4. Diálisis sostenida de baja eficiencia (SLED)

La SLED es una técnica híbrida que proporciona un tratamiento prolongado y utiliza tanto el flujo reducido de dializado (QD) como de sangre (QS). Es una modalidad reservada para pacientes hemodinámicamente inestables y se diferencia de TRRC en tres aspectos clave (7):

–              La duración de la terapia de SLED es más corta, varía de 6 a 12 horas diarias.

–              La tasa de flujo de dializado es más alto. Para tratamientos de 8 horas o menos, los parámetros típicos son un QS de 200 a 300 ml / minuto y un QD de 300 ml / minuto. Para tratamientos de más de 8 horas, se utilizan tasas QS y QD de 100-200 ml / minuto.

–              El SLED se puede administrar utilizando el mismo equipo que el HDI estándar, lo que alivia cargas técnicas asociadas a las TRRC.

El aclaramiento de solutos pequeños entre las TRRC y la SLED es similar. El aclaramiento de solutos medianos y grandes es mayor con TRRC, probablemente debido a mayor tiempo de tratamiento y al aclaramiento convectivo adicional proporcionado por TRRC.

Hay literatura muy limitada sobre el uso de SLED en intoxicaciones.

5. Hemoperfusión (HP)

La HP es un tratamiento basado en la absorción. La sangre del paciente circula por una columna de polvo de carbón activo o resinas recubierta para extraer los solutos.

Esta terapia ha estado históricamente reservada para el tratamiento de intoxicaciones agudas. Se popularizó en la década de 1970 después de que varios experimentos in vivo y con animales demostraran su eficacia (9). Su uso ha ido disminuyendo en los últimos años debido al desarrollo tecnológico en TRRC que demuestran una capacidad mejorada para eliminar tóxicos con menores costes y tasas de complicación.

La mayoría de las complicaciones de esta terapia son derivadas de la adsorción no específica de componentes biológicos en la columna de hemoperfusión. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son trombocitopenia, leucopenia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipoglucemia y disminución del fibrinógeno.

Actualmente sigue siendo un alternativa interesante y válida, particularmente para fármacos con un bajo volumen de distribución y gran unión a proteínas.

6. Intercambio de líquido cefalorraquídeo

Esta técnica queda reservada para ocasiones puntuales. Son candidatos los pacientes con síntomas neurológicos potencialmente mortales debido a intoxicaciones, especialmente secundarias a errores tras la administración intratecal de fármacos.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) se drena pasivamente a través de un catéter ventricular y se reemplaza por una solución estéril que contiene albúmina y cloruro sódico, en el espacio subaracnoideo a nivel lumbar. La mayoría de los casos notificados son tratamientos para intoxicaciones por metotrexato y el aclaramiento calculado ha sido prometedor (8).

7.  Intercambio de plasma terapéutico (TPE o plasmaféresis)

El TPE implica la separación extracorpórea del plasma de los componentes celulares de la sangre, ya sea por centrifugación o filtración. El plasma se desecha o se intercambia por una solución estéril (albúmina, plasma fresco congelado) y se devuelve al paciente junto con los glóbulos. La eficacia del procedimiento la indica la cantidad de proteína plasmática depurada por unidad de plasma intercambiado.

La capacidad de limpieza del TPE depende del número de volumen intercambiado. En caso de intoxicación, las directrices de la Sociedad Estadounidense de Aféresis (ASFA) (10) recomiendan un volumen de intercambio de entre uno y dos volúmenes plasmáticos totales por día hasta que los síntomas clínicos hayan disminuido y la liberación de toxina de los tejidos ya no sea significativa.

Debido a que la TPE puede eliminar todas las sustancias del plasma, incluidas las proteínas, es particularmente adecuada para eliminar tóxicos muy grandes y/o muy unidos a proteínas (Tabla 2).

La mayoría de los fármacos presentan un bajo o mediano peso molecular por lo que TPE se utiliza con poca frecuencia en intoxicaciones agudas (Tabla 2). De hecho, no existen indicaciones clínicas bien establecidas para el uso de TPE en el tratamiento del paciente intoxicado, aunque presenta cierto respaldo en intoxicaciones específicas como: hongo Amanita Phalloides, tiroxina, vincristina y cisplatino.

8. Transfusión de intercambio o exanguinotransfusión

La exanguinotransfusión es un procedimiento de aféresis terapéutica en el que los glóbulos rojos del paciente se separan de otros componentes sanguíneos y se reemplazan con glóbulos rojos de donantes sanos. Los procedimientos automatizados permiten un intercambio volumétrico preciso y una predicción de la concentración de hemoglobina posterior al tratamiento.

La indicación habitual de exanguinotransfusión es reducir un factor patógeno asociado con el eritrocito (p. Ej., Células falciformes, parásitos en paludismo grave, etc.) y en cuadros de hemólisis grave (Tabla 2).

En intoxicaciones agudas rara vez ha sido utilizada, pero se ha descrito en casos de tóxicos altamente unidos a eritrocitos como ciclosporina o tacrolimus y para tratar la metahemoglobinemia inducida por una exposición tóxica (p. Ej., Propranil, anilina, dapsona y nitrito de sodio).

La exanguinotransfusión tiene la ventaja de ser más sencilla de utilizar en los lactantes y se ha probado en esa población en casos de intoxicaciones por salicilatos, teofilina y barbitúricos (6).

9. Dispositivos de asistencia hepática extracorpórea (ELAD)

Los ELAD están diseñados para reemplazar la función hepática en casos de hepatitis fulminante o cirrosis severa, a menudo como un puente hacia el trasplante de hígado. Los ELAD incluyen el sistema de recirculación de adsorbente molecular (MARS), el sistema Prometheus® y diálisis de albúmina de un solo paso (SPAD) (Tabla 1).

La SPAD es similar a TRRC, pero utiliza un dializado con albúmina.

El MARS utiliza una membrana impermeable a la albúmina, a través de la cual la fracción libre de las toxinas se difunde al circuito secundario, donde el dializado mejorado con albúmina se recicla después de pasar por un filtro de diálisis, una resina y un cartucho de carbón.

El sistema Prometheus® utiliza un filtro de polisulfona permeable a la albúmina. La albúmina y sus toxinas unidas se difunden al circuito secundario, donde las toxinas unidas a la albúmina se eliminan a través de dos absorbedores.

Estas terapias de diálisis con albúmina tienen la ventaja teórica de mejorar la eliminación de fármacos unidos a proteínas. Se han utilizado para el tratamiento de la intoxicación con diversos grados de éxito, aunque debido a su disponibilidad limitada, alto coste y efectividad impredecible su papel en las intoxicaciones no está claro en la actualidad.

10. Soporte vital extracorpóreo (ECLS)

La insuficiencia respiratoria y cardiovascular es una complicación potencial de las intoxicaciones y la principal causa de mortalidad. Los avances tecnológicos de la última década han dado lugar a la aparición del soporte vital extracorpóreo (ECLS) entre los que se incluyen varios tipos (Tabla 1).

En el tratamiento de intoxicaciones, la ECMO es la terapia más utilizada. Hay dos tipos principales de ECMO, ECMO venovenosa (VV-ECMO), que solo proporciona apoyo pulmonar, y ECMO venoarterial (VA-ECMO), que proporciona apoyo pulmonar y circulatorio.

Aunque la ECMO no puede facilitar la eliminación del tóxico, se utiliza como puente para la recuperación en el paciente clínicamente refractario con insuficiencia cardiovascular y / o pulmonar que no responde a las terapias médicas convencionales.

Dada su complejidad técnica y el riesgo de complicaciones, que incluyen sangrado, accidente cerebrovascular y hemorragia intracraneal, debe reservarse para pacientes muy graves refractarios a tratamientos convencionales y con alto riesgo de muerte (8).

Características físicoquímicas y farmacocinéticas de una sustancia dializable

Las características fisicoquímicas y farmacocinéticas que más influyen a la hora de aplicar TE son el peso molecular, la fijación a proteínas plasmáticas, la hidrofilia, la lipofilia y el Volumen de distribución (VD). La sustancia dializable ideal sería aquella molécula pequeña, con bajo volumen de distribución, baja unión a proteínas, con una difusión rápida del tejido al plasma y un bajo aclaramiento endógeno (11) (Tabla 3).

CRITERIOS GENERALES PARA LA DEPURACIÓN EXTRARRENAL
1. CAPACIDAD LESIVA DEL TÓXICO
Intoxicación irresoluble (riesgo se secuelas/mortalidad) o de muy lenta resolución con otros tratamientos.
2. CRITERIOS TOXICOCINÉTICOS
– Hidrosolubilidad/liposolubilidad
– Unión a proteínas plasmáticas
– Peso molecular (inferior a 70.000 D)
– Bajo volumen de distribución (inferior a 1 L/Kg)
– Elevada transferencia intercompartimental
3. CRITERIOS ANALÍTICOS
Determinación de la concentración de tóxicos en muestras biológicas
Tabla 3. Principios generales para indicar una terapia extracorpórea de sustitución renal en casos de intoxicación.

Con las Técnicas de depuración renal (TDR), el aclaramiento de los fármacos depende del tipo de extracción que se realice: difusión o convección. También depende de los procesos de adsorción y de adhesión a la membrana semipermeable que se utilice.

La eficiencia de las distintas TDR en la extracción de fármacos ordenadas de mayor a menor sería la siguiente: HDFVVC > HFVVC > HDI.

Fármacos como salicilatos, litio, ácido valproico, metanol y etilenglicol se consideran “tóxicos clásicos” para los que las TE son un tratamiento fundamental.

1. Peso Molecular (PM)

El PM de una sustancia influye en su eliminación mediante TE. 

La HDI y HDVVC, basadas en la difusión, son las modalidades con mayores limitaciones en lo que a PM respecta. Los primeros dializadores eliminaban sustancias con PM de hasta 500 Da. Sin embargo, los dializadores sintéticos nuevos son más porosos y de alto flujo permitiendo la eliminación significativa de moléculas más grandes.

Por ejemplo, el aclaramiento de vancomicina (PM = 1448 Da) por hemodiálisis fue casi nulo en la década de 1960, aumentando a 100-150 ml/min en la actualidad. Los dializadores de alto corte introducidos recientemente son aún más porosos (corte = 45.000 Da) y actualmente se están estudiando para eliminar las cadenas ligeras en el mieloma múltiple.

En comparación, la HFI y la HFVVC, basadas en la convección, pueden eliminar moléculas de 40000 Da o más. Incluso la pérdida de albúmina (PM = 66.000 Da) ocurre con algunos filtros. La adición de difusión a la convección (HDFI y HDFVVC) no altera el límite molecular de la convección a cuando se usa de manera individual (11).

Para las técnicas de adsorción, como la HP, la eficacia de la técnica disminuye cuando el PM es superior a 5000-10 000 Da. Sin embargo, con la diálisis con albúmina, son posibles umbrales mayores.

La TPE y la exanguinotransfusión tienen las menores restricciones en cuanto al tamaño, ya que fármacos con 1.000.000 de Da, incluidos los que están completamente unidos a proteínas, pueden eliminarse fácilmente (13). Ejemplos de sustancias depurables son el rituximab (PM = 145.000) e inmunoglobulinas como IgM (PM = 925.000).

La gran mayoría de los tóxicos tienen un PM en el rango de 100 a 1000 Da y, por lo tanto, son susceptibles de ser eliminados por HDI, asumiendo que la unión a proteínas, el aclaramiento endógeno y el volumen de distribución no son limitantes. Para moléculas más grandes, se puede considerar adicionar la técnica convectiva o usar TPE.

2. Volumen de distribución (VD). Hidrofilicidad y lipofilicidad.

El VD es un volumen teórico que representa la cantidad de sustancia presente en el plasma frente a otros espacios. Las TE sólo eliminan sustancias del compartimento intravascular por lo que el volumen de distribución es el mayor determinante de la eliminación.

Las toxinas hidrófilas (polares) se distribuyen principalmente en el agua corporal total, presentando un VD pequeño (0,6 L/kg) y siendo fácilmente eliminadas mediante TE, mientras que las toxinas lipófilas (no polares) se distribuyen por los tejidos extravasculares, especialmente el tejido adiposo, lo que producen altos VD >1-2 L/kg, no siendo susceptibles de eliminación extracorpórea.

El inicio precoz de terapias extracorpóreas en sustancias con un gran VD, durante las fases de absorción y distribución, es beneficioso porque promueve una mayor eliminación ya que en esas fases la mayor parte del fármaco se encuentra a nivel intravascular.

3. Redistribución, Difusión del tejido al plasma. Efecto rebote (10).

Es importante saber si el tóxico presenta una cinética multicompartimental, en particular cuando hay una transferencia intercompartimental lenta, desde los tejidos al espacio intravascular.

Aunque la mayoría de las sustancias dializables se mueven con relativa rapidez del tejido al plasma, ciertas toxinas presentan un tránsito más lento, ralentizando la redistribución desde los compartimentos periféricos al central, lo que lleva al fenómeno de “rebote”, en el que los niveles plasmáticos de una sustancia determinada aumentan horas después de finalizar el tratamiento extracorpóreo. Si bien el rebote no siempre puede conducir a un deterioro clínico, la concentración sérica debe monitorizarse de cerca porque puede indicar la necesidad de un segundo tratamiento.

El litio es el ejemplo más conocido, aunque otros (metformina, metotrexato, vancomicina, etc.) también pueden mostrar efecto rebote tras la extracción extracorpórea.

3.1.        Unión a proteínas.

La albúmina es la proteína más abundante y es la responsable de la mayoría de las uniones no específicas de fármacos. Debido a que el complejo albúmina-fármaco es grande (> 67 000 Da), no puede difundir a través de la mayoría de los filtros de diálisis y hemofiltros. Solo la forma libre y no unida del tóxico en el plasma puede eliminarse mediante técnicas de difusión o convección. Por estas razones, las sustancias que tienen una unión a proteínas (PB) del 80% o más generalmente no se consideran susceptibles de ser eliminadas por hemodiálisis o hemofiltración.

Hay varias excepciones a este principio (11):

1. Ciertos fármacos, como los salicilatos y el ácido valproico, presentan una unión saturable en caso de sobredosis. La fracción libre aumenta a medida que aumenta su concentración sérica, lo que aumenta la gravedad de la intoxicación ya que la fracción libre ejerce toxicidad; sin embargo, también facilita la eliminación por TE.

2. Algunos fármacos muestran poca o ninguna unión saturable en condiciones de sobredosis, como carbamacepina (PB = 75%) y fenitoína (PB = 90%). A pesar de esto, los informes muestran que se eliminan relativamente bien mediante técnicas de difusión y convección. Estas observaciones sugieren que las TE eliminan continuamente el fármaco libre (no unido), sometiendo a una disociación rápida del fármaco unido a albúmina a su forma libre, para mantener el equilibrio.

3. Los nuevos dializadores y hemofiltros con valores de corte de PM más altos desarrollados para condiciones clínicas específicas como el mieloma múltiple, pueden eliminar los complejos fármaco-proteína. Sin embargo, actualmente no se dispone de suficiente evidencia para valorar su eficacia en caso de intoxicación.

Las técnicas basadas en la adsorción (HP) se consideraban más eficientes para eliminar complejos proteína-fármaco que HF o HD, ya que el adsorbente (ya sea resina o carbón) compite con la albúmina. Sin embargo, tras las importantes mejoras que han sufrido las TDR, fármacos que tradicionalmente se eliminaban mediante HP (teofilina, carbamacepina) hoy en día se eliminan mediante HDI.

Las técnicas de diálisis con albúmina, como MARS y SPAD, también eliminan indirectamente el fármaco unido a proteínas mediante la unión competitiva a la albúmina exógena en el dializado enriquecido. Actualmente, la evidencia que respalda la eficacia de estas técnicas para eliminar fármacos altamente unidos a proteínas es limitada.

La TPE y la exanguinotransfusión también son capaces de eliminar los complejos de albúmina-fármaco. Aunque el aclaramiento que se puede obtener mediante el intercambio plasmático es relativamente bajo, en muchos casos, es probable que sea la única opción práctica para los fármacos que se unen en más del 90% a proteínas, como el cisplatino y la levotiroxina.

3.2.        Eliminación endógena

Para justificar la utilización de TE en cuadros de intoxicación aguda es requisito fundamental que, como mínimo, dichas técnicas aumenten significativamente la eliminación corporal total de tóxico.

El aclaramiento extracorpóreo generalmente se limita a 400 ml / minuto, que representa el flujo sanguíneo máximo que se puede lograr mediante HDI (Figura 1).

Para los fármacos que se someten a un aclaramiento enzimático extenso y rápido (p. Ej., Hepático), el aclaramiento endógeno puede exceder los 2000 ml / minuto (p. Ej., Labetalol, cocaína, verapamilo, tolueno), por lo que la contribución de TE para tales fármacos será menor.

Un criterio que puede indicar que las TE pueden aumentar significativamente el aclaramiento es que el aclaramiento endógeno sea inferior a 4 ml / minuto / kg.

Por otro lado, si el fármaco tiene una vida media muy corta (p. Ej., <2 horas), sus efectos tóxicos probablemente serán de corta duración, por lo que las TE probablemente no alterarán el curso natural de la intoxicación. Los ejemplos clínicos donde esto es relevante incluyen cocaína, muchos agonistas beta-adrenérgicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

Conclusiones

Deben plantearse las TE como opción terapéutica en aquellos pacientes con signos graves de intoxicación que no mejoran clínicamente tras un tratamiento conservador, valorando las complicaciones asociadas a estas terapias.

Para que una TE sea efectiva los fármacos deben cumplir ciertas condiciones:

–              El efecto del tóxico debe estar relacionado con su concentración plasmática.

–              Una cantidad significativa del tóxico debe permanecer en el plasma o presentar un rápido equilibrio de distribución con éste.

–              La cantidad de tóxico extraído por la técnica debe ser superior a los mecanismos endógenos de biotransformación y excreción.

–              La sustancia a depurar debe cumplir determinados criterios toxocinéticos; elevada hidrosolubilidad, baja unión a proteínas plasmáticas, un PM adecuado para la técnica seleccionada, un bajo volumen de distribución (inferior a 1 L/Kg) y una elevada transferencia intercompartimental.

Bibliografía

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