Más de un gallo por corral. El ensayo clí­nico factorial

El ensayo clí­nico es el rey de los diseños epidemiológicos. Pero también es el más caro de realizar. Y, en los tiempos que corremos, este es un inconveniente importante a la hora de poner en marcha un ensayo.

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Manuel Molina Arias
Servicio de Gastroenterologí­a
Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid

El ensayo clí­nico es el rey de los diseños epidemiológicos. Pero también es el más caro de realizar. Y, en los tiempos que corremos, este es un inconveniente importante a la hora de poner en marcha un ensayo.Habitualmente, en cada ensayo se evalúa una intervención en uno de los grupos frente al grupo control, sin intervención o con un placebo. Pero, ¿qué pasarí­a si pudiésemos probar varias intervenciones en el mismo ensayo? Los costes seguramente serí­an menores a los de probar las diferentes intervenciones por separado, cada una en su ensayo en paralelo convencional. Pues bien, esto es posible de llevar a cabo, diseñando lo que se conoce como un ensayo clí­nico factorial.
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La forma más sencilla de ensayo factorial es el 2×2, en el que se prueban dos intervenciones diferentes en la misma muestra de participantes. El truco está en aleatorizarlos varias veces para formar más de los dos grupos de un ensayo paralelo. Supongamos que queremos hacer un ensayo factorial con los tratamientos A y B, para no complicarnos mucho buscando ejemplos. Primero hacemos una asignación aleatoria de los participantes para recibir o no el tratamiento A. Después, hacemos otra asignación aleatoria para que reciban o no el tratamiento B. Así­, la muestra de N participantes nos queda dividida en cuatro grupos, tal como se ve en la tabla que os adjunto: N/4 que reciben solo A, N/4 que reciben solo B, N/4 que reciben A y B de forma simultánea y N/4 que no reciben tratamiento (grupo control).

Este diseño es el básico del ensayo factorial 2×2. Si nos centramos en la tabla, el análisis de los valores marginales de las filas nos permitirá comparar el efecto entre recibir A y no recibirlo. Por su parte, el análisis marginal de las columnas nos permite comparar el efecto entre recibir B y no recibirlo. También podrí­amos comparar entre si los valores de cada una de las celdas por separado, pero entonces perderí­amos potencia para detectar diferencias, y con ello una de las ventajas de este tipo de diseños.

El tamaño muestral necesario suele calcularse imaginando que se hacen dos ensayos paralelos independientes y tomando el número mayor necesario para detectar el menor de los efectos que queremos estudiar.

Por su parte, la aleatorización se hace utilizando los mismos métodos que con el ensayo paralelo, pero repitiéndola varias veces. Otra alternativa serí­a determinar todas los grupos (A, B, A+B y control, en nuestro ejemplo) y hacer la asignación aleatoria de una sola vez. El resultado es el mismo.

La razón fundamental para hacer un ensayo factorial suele ser la económica, ya que al necesitar menos muestra que los dos ensayos paralelos comparables, sale más barato hacer el ensayo. Esto es especialmente útil si el promotor del ensayo no espera obtener grandes beneficios con los resultados. Por eso es frecuente ver ensayos factoriales con tratamientos poco rentables, muy conocidos ya o de uso tradicional.

Una condición importante para hacer un ensayo factorial con garantí­as es que no haya interacción entre los dos tratamientos, de forma que sus efectos sean independientes. Cuando hay interacción entre los dos tratamientos (los efectos de uno dependen de la presencia del otro), el análisis se complica y la muestra necesaria es mayor, ya que no podrí­amos realizar el análisis de los marginales de la tabla para detectar diferencias, sino que tendrí­amos que valorar las diferencias entre todos los grupos de comparación con lo que, como ya hemos comentado, la potencia estadí­stica del estudio serí­a menor.

En cualquier caso, siempre deberemos comprobar la existencia de interacción. Esto puede hacerse utilizando un modelo de regresión con un término de interacción y comparando el modelo con el mismo modelo de regresión sin interacción. En el caso de detectar interacción (que podí­a no haber sido sospechada previamente), debemos hacer un análisis de cada grupo por separado aún a costa de perder potencia para detectar diferencias estadí­sticamente significativas.

¿Y podemos comparar más de dos intervenciones? Podemos comparar todas las que queramos, pero hay que tener en cuenta que aumenta la complejidad del diseño, el número de grupos a comparar y la posibilidad de encontrarnos con interacción entre alguna de las intervenciones ensayadas. Por estas razones, se aconseja mantener el número de intervenciones del ensayo lo más bajo posible.

La ventaja del ensayo factorial más obvia ya la hemos comentado: su menor coste derivado de necesitar un tamaño muestral menor. Otra ventaja es que sirven si estamos interesados también en valorar el efecto de la combinación de intervenciones, valorando de camino la existencia de interacción.

Por su parte, las interacciones entre intervenciones constituyen la principal limitación de este diseño. Ya hemos comentado que, cuando existen, nos obligan al análisis individual de los grupos, con la pérdida de potencia que eso conlleva. Otro inconveniente es que el incumplimiento de los participantes puede no ser muy bueno: cuántos más tratamientos deba realizar correctamente un participante, más probable es que no lo haga de la manera que deberí­a.

Y aquí­ dejamos por hoy la historia de los ensayos clí­nicos factoriales. Hemos descrito la forma más sencilla, el factorial 2×2. Sin embargo, como ya hemos comentado, la cosa puede complicarse comparando más intervenciones y, además, asignando diferentes tamaños a cada uno de los grupos. Por ejemplo, si queremos detectar diferencias más pequeñas en el grupo de tratamiento que más nos interese, podemos asignarle más pacientes. Claro que esto complica todo el análisis y el cálculo del tamaño muestral. Pero esa es otra historia…

 

Bibliografí­a

  1. Montgomery AA, Peters TJ, Little P. Design, analysis and presentation of factorial randomized controlled trials. BMC Med Res Methodol.2003;3:26. PubMed.
  1. Hung HM. Evaluation of a combination drug with multiple doses in unbalanced factorial design clinical trials. Stat Med.2000;19:2079-87. PubMedgallos
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