El tratamiento antibiótico óptimo para la neumoní­a por SARM: buscando“ el Dorado“

Considerando la mortalidad tan elevada de la neumoní­a nosocomial por SARM con la utilización de vancomicina, los autores de este estudio se propusieron investigar si añadir Rifampicina a la vancomicina podrí­a ofrecer mejores resultados.
Emilio Maseda
Hospital Universitario La Paz

Referencia Completa:

Jung YJ, Koh Y, Hong S-B, Chung JW, Choi SH, Kim NJ, Kim MN, Choi IS, Han AY, Kim WD, Yun S-C, Lim C-M. Effect of vancomycin plus rifampicin in the treatment of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Crit Care Med 2010; 38:175-180 (Pubmed)

Introducción:

La neumoní­a por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) es una de las infecciones nosocomiales más comunes y está asociada con una elevada mortalidad y coste sanitario1. De hecho, la tasa de mortalidad hospitalaria asociada con infecciones por SARM es superior al 20% en la mayorí­a de las series y es más alta en pacientes con bacteremia y neumoní­a2.

Aunque la vancomicina sigue siendo la primera opción de tratamiento para la neumoní­a por SARM en muchos centros, varios estudios han sugerido que podrí­a no ser el antibiótico óptimo para tratar este tipo de infección3. La vancomicina, una molécula hidrofí­lica (PM=1449 Daltons), penetra muy pobremente dentro del parénquima pulmonar. Como consecuencia, el nivel de vancomicina en el epitelio pulmonar es sólo una sexta parte del nivel en la sangre, y es esta concentración tisular tan baja de antibiótico uno de los responsables en el fallo del tratamiento con vancomicina de la neumoní­a por SARM.

Recientemente se ha también se ha objetivado que una concentración mí­nima inhibitoria de vancomicina frente a SARM superior a 1,5 se asocia a un mayor fallo terapéutico e incluso una mayor mortalidad. La rifampicina (RFP),  un antibiótico que se ha usado principalmente para el tratamiento de la tuberculosis, y es conocido por ejercer efectos bactericidas contra muchos microorganismos grampositivos, incluyendo SARM. La RFP difunde bien en todo el cuerpo y alcanza una concentración efectiva en diferentes órganos, como puede notarse por la decoloración en varios fluidos corporales. La RFP se ha utilizado con éxito como tratamiento coadyuvante a la vancomicina en endocarditis estafilocócica, infecciones de derivaciones ventriculo-peritoneales, y bacteriemia.

Considerando la mortalidad tan elevada de la neumoní­a nosocomial por SARM con la utilización de vancomicina, los autores de este estudio se propusieron investigar si añadir RFP a la vancomicina podrí­a ofrecer mejores resultados.

Resumen:

Se trata de un ensayo aleatorizado y abierto. Debido a la decoloración rojiza de los fluidos corporales con el uso de la RFP, se realizó el estudio de manera no ciega, en la unidad de cuidados intensivos de un hospital de Seul, Korea, desde julio de 2004 hasta diciembre de 2006.

Los pacientes fueron adultos de 18 años, con sí­ntomas y signos compatibles con neumoní­a nosocomial, y con identificación de cocos grampositivos en los cultivos de las muestras de tracto respiratorio inferior, esputo o sangre. Los pacientes fueron asignados en una relación 1:1 al grupo de vancomicina más rifampicina (VR) o al de vancomicina sola (V).

Los criterios de exclusión fueron neumoní­a por un microorganismo resistente a la RFP; presencia de meningitis, osteomielitis, o endocarditis; recuento de CD4 < 200 céls/mm3 secundario a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana; tratamiento con vancomicina por > 48 hs por cualquier circunstancia en la semana previa; enzimas hepáticas elevadas (> 5 veces el lí­mite superior normal) o bilirrubina total > 2 mg/dL; neutropenia severa (< 500 céls/mm3). Los pacientes asignados a VR recibieron vancomicina 1 g / 12 h iv más RFP 300 mg oral cada 12 h, mientras que los pacientes asignados a V recibieron vancomicina 1 g cada 12 h iv. El nivel valle de vancomicina fue estimado en >10 mcg/mL. En los pacientes con nefropatí­as y en los ancianos, las dosis y/o intervalos de vancomicina fueron ajustados mediante controles de concentración del fármaco en sangre.

Los pacientes recibieron antibióticos adicionales cuando se necesitó cubrir patógenos gramnegativos de acuerdo a las guí­as de las ATS y de la IDSA4. La duración de ambos regí­menes de tratamiento fue de 14 dí­as. Los pacientes fueron considerados como“ casos del protocolo“ si recibieron el tratamiento asignado por al menos 5 dí­as y 10 dosis de la medicación estudiada. El objetivo fundamental del estudio fue valorar la curación clí­nica de los pacientes a los 14 dí­as de tratamiento. Como objetivos secundarios se valoraron la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos a los 28 y 60 dí­as, y la erradicación microbiológica de SARM a los 14 dí­as.

De los 93 pacientes incluidos en el estudio, 46 fueron asignados de manera aleatoria al grupo VR y 47 al grupo V (población por intención de tratar). Posteriormente, 10 pacientes fueron excluidos por aislamiento de un patógeno diferente a SARM o por resistencia a RFP (cinco en el grupo VR, y 5 en el grupo V).

Así­, quedaron 83 pacientes que fueron la población con intención de tratar modificada: 41 pacientes en el grupo VR y 42 pacientes en el grupo V. No hubo diferencias en ambos grupos con respecto a sexo, edad, enfermedades preexistentes, puntuación APACHE II y SOFA, necesidad de ventilación mecánica, uso de vasoconstrictores, y estancia hospitalaria previa al estudio.

La tasa de curación clí­nica a los 14 dí­as en la población con intención de tratar fue 53,7% en el grupo VR y 31% en el grupo V (p= 0,047). La tasa de curación en la población por protocolo fue 63,3% y 38,2%, respectivamente (p= 0,079). La tasa de mortalidad a los 28 dí­as entre ambos grupos fue 22% en el grupo VR frente a 38,1% en el grupo V, respectivamente, no habiendo diferencias significativas (p= 0,151). Sin embargo, la tasa de mortalidad a los 60 dí­as fue menor en el grupo VR que en el grupo V: 26,8% frente a 50%, (p= 0,042). Seis pacientes (14,7%) en el grupo VR y 12 pacientes (28,6%) en el grupo V fallecieron por neumoní­a por SARM dentro de los 28 dí­as (p= NS).

Aunque sea estadí­sticamente no significativo, el número de fallecimientos relacionados con SARM dentro de los 60 dí­as tiende a ser menor en el grupo VR (17,1%) que en el grupo V (35,7%) (p= 0,081). No hubo diferencias significativas en la tasa de erradicación microbiológica. En el grupo VR, se desarrolló resistencia a RFP en 14 pacientes (34,1%). La tasa de erradicación microbiológica (38,5%) fue menor en estos pacientes que en los pacientes que no presentaron resistencia a la RFP (88,5%) (p= 0,002). Sin embargo, la tasa de curación clí­nica no difirió entre estos subgrupos: 50% en pacientes resistentes a RFP y 55,6% en los pacientes no resistentes a RFP (p= NS).

El evento adverso más común en el grupo VR, como cabrí­a esperar, fue la hiperbilirrubinemia. Los autores concluyen que, la pauta antibiótica de vancomicina más RFP proporciona un mejor resultado clí­nico que el tratamiento con vancomicina sola en pacientes con neumoní­a por SARM.

Comentarios:

Los autores reconocen que el estudio tiene limitaciones. Fue un estudio no ciego, en un solo centro, que pudo haber introducido un sesgo en la atención al paciente. Debido a que el número de pacientes incluidos en el estudio fue pequeño, no hubo un tercer grupo para tratar con otro antibiótico como linezolid, que representa en muchos centros el tratamiento actual de elección para la neumoní­a por SARM, o incluso administrar una dosis más alta de vancomicina (1 g/8 h iv). Un análisis post hoc en los que se evaluaron los datos de dos estudios conjuntamente, realizados con objetivo de demostrar la no inferioridad de linezolid en relación con la vancomicina, han señalado que linezolid se asocia a mejores resultados que vancomicina. Kollef et al.5 observaron que la terapia inicial con linezolid se asocia con mejores tasas de curación clí­nica y supervivencia hospitalaria al comapararse con una dosis de vancomicina 1 g/12 h en enfermos con neumoní­a asociada a ventilación mecánica por SARM. El uso de linezolid fue un factor predictor independiente de supervivencia (OR= 4,6; IC del 95%, 1,5-14,8).

Por otro lado, Wundering, et al.6 demostraron que linezolid tiene una resolución clí­nica del 59%, comparado con el 35% en el grupo con vancomicina (p<0,05). Si contrastamos estos datos con los observados en el estudio que estamos comentando, las tasas de curación clí­nica a los 14 dí­as fueron de 53,7% en el grupo VR frente 31% en el grupo V, respectivamente (p< 0,05). Por lo tanto, aunque son superiores las tasas de curación para linezolid, no hay grandes diferencias con respecto al grupo VR (59% frente a 53,7%, respectivamente). Hay que destacar la incidencia relativamente alta de resistencia a RFP en el grupo VR, desarrollada en 14 pacientes (34,1%), lo cual puede ser un factor limitante de su utilización. No obstante, a tenor de los resultados de este estudio, vancomicina más rifampicina supone una alternativa para el tratamiento de la neumoní­a por SARM. Necesitarí­amos estudios prospectivos que comparen la eficacia de linezolid frente a vancomicina más rifampicina, e incluso valoren otras asociaciones de antibióticos para la nneumoní­a por SARM como serí­an linezolid más rifampicina.

Referencias bibliográficas:

1. Kollef MH, Shorr A, Tabak YP, et al: Epidemiology and outcomes of health-care associated pneumonia: Results from a large US database of culture-positive pneumonia. Chest 2005; 128:3854-62. (Pubmed) (Free)

2. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, et al: Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: A meta-analysis. Clin Infect Dis. 2003 Jan 1;36(1):53-9. Epub 2002 Dec 13. (Pubmed) (Pdf)

3. Micek ST: Alternatives to vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45 Suppl 3:S184-90. Review. (Pubmed) (Pdf)

4. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America: Guidelines of the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. (Pubmed) (Pdf)

5. Kollef MH, Rello J, Cammaratas S, Cross-Dabrera RN, Wunderink RG. Clinical cure and survival in gram-positive ventilator-associated pneumonia: a retrospective analysis of two double blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004;30:388-94. (Pubmed)

6. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH: Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789-97. (Pubmed) (Free)

Santiago Ernesto Denis
Emilio Maseda
Servicio de Anestesiologí­a y Reanimación
Hospital Universitario La Paz
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3 Comments

    • Noelia, en mi opinión ceftriaxona no tiene actividad frente a SARM y por lo tanto es difí­cil pensar que pueda ser una buena opción terapéutica. Hay estudios in vitro que hablaban de una sinergia entre cloxacilina + vancomicina, pero lo cierto es que nunca se ha demostrado una correlación clí­nica adecuada.

      Un saludo
      Emilio Maseda

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