Fiebres hemorrágicas ví­ricas; Ébola y Marburg

Las fiebres hemorrágicas ví­ricas (FHVs) son producidas por virus pertenecientes a cuatro familias que se encuentran distribuidos por ífrica, América, Asia y Europa. Las FHVs; dengue, fiebre Amarilla, Ébola y Marburg, suelen estudiarse conjuntamente ya que sus patogénesis son comunes. El Dr. Puente, experto en enfermedades tropicales, nos presenta una puesta al dí­a.
ebola-virusDr. Sabino Puente Puente
Jefe de Sección de Medicina Tropical (recientemente jubilado)
Hospital Carlos III – HULP

Las Fiebres Hemorrágicas Ví­ricas (FHVs) son producidas por virus pertenecientes a cuatro familias (Arenaviridae, Filoviridae, Bunyaviridae y Flaviviridae) que se encuentran distribuidas por ífrica, América, Asia y Europa. Hay más de 15 especies de virus pertenecientes a las FHVs.

El dengue“ es la única que se diagnostica con relativa frecuencia en nuestro medio, al regreso de zonas tropicales y subtropicales.

La“ fiebre amarilla“ es otra FHV, rarí­simamente diagnosticada fuera de las zonas endémicas, debido a la efectividad de la vacuna, que es obligada para viajar a dichas zonas. Tanto el dengue como la fiebre amarilla pertenecen a la familia Flaviviridae y al género Flavivirus.

El virus Ébola (EBOV) y el virus Marburg (MARV) pertenecen a la familia Filoviridae, género Filovirus. Se localizan en varios paí­ses de ífrica subsahariana.

En la descripción de las FHVs en los tratados clásicos de Medicina Tropical se suelen estudiar conjuntamente todas las FHVs por sus similitudes. En su patogénesis son comunes los siguientes hechos:

1.- daño vascular, que puede ser debido a invasión directa de las células endoteliales por los virus, activación del complemento y citoquinas y depósito de complejos inmunes.

2.- alteraciones de la coagulación, que pueden ser debidas a trombocitopenia (por supresión de la médula ósea o por consumo elevado), función plaquetaria alterada, alteración de la producción de factores de la coagulación por el hí­gado y coagulación intravascular diseminada.

3.- alteraciones inmunológicas que inhiben la respuesta inmune y provocan replicación ví­rica incontrolada.

4.- daño orgánico, que puede ser por efecto directo del virus en las células o por la respuesta inflamatoria del huésped (1).

Las manifestaciones clí­nicas que se pueden producir por estos procesos fisiopatológicos incluyen:

1.- aumento de la permeabilidad capilar, que permite paso de plasma de los vasos a los tejidos, lo que puede ocasionar hipotensión, shock, edema pulmonar, derrame pleural, pericarditis y edemas.

2.- manifestaciones hemorrágicas, pudiendo ser de muy diferente intensidad.

3.- fragilidad capilar, puesta de manifiesto por una“ prueba del torniquete“ positiva.

4.- hepatitis de grado variable, de leve a hepatitis fulminante.

5.- insuficiencia renal, por hipovolemia o por daño renal directo.

6.- encefalopatí­a, secundaria a alteraciones metabólicas o por invasión directa del SNC.

20140604-ebolaÉbola y Marburg

En el caso del EBOV y del MARV, el nombre de la familia (Filoviridae) y del género (Filovirus) es debido a su semejanza, con el microscopio electrónico, con una cuerda. Son RNA negativos. Estos dos virus son de los patógenos humanos más virulentos y causan enfermedad grave que semeja un cuadro de shock séptico. Debido a su alta letalidad y la ausencia de vacunas y de tratamiento efectivo, EBOV es considerado un posible y potente arma para el bioterrorismo, de la categorí­a A (2).

Epidemiologí­a

Todos los MARV pertenecen a una misma especie, no habiendo subespecies, aunque hay evidencias de diferencias en su poder patógeno para el hombre, como lo pone de manifiesto la diferente mortalidad en los diferentes brotes epidémicos. MARV fue descubierto en 1967, en el primer brote epidémico que se produjo en Marburg – Alemania y poco después en Frankfurt y Belgrado, en personal de laboratorio que estaba trabajando con monos importados de Uganda, en la preparación de vacuna de polio. Hubo 31 casos y 7 fallecidos (22,5%). En brotes epidémicos posteriores, en ífrica subsahariana, la mortalidad ha sido del 80-90% (3,4).

Los primeros brotes epidémicos por EBOV se produjeron casi simultáneamente en 1976, en junio en Nzara – Sudán y en septiembre en Yambuku – Zaire (actualmente República Democrática de Congo). La enfermedad recibió el nombre del rí­o Ébola, cercano a Yambuku (5-6). Estos dos brotes fueron causados por dos subespecies distintas de EBOV, hecho que no fue conocido hasta años después (7).

Se han identificado 5 subespecies de EBOV, 4 de las cuales han causado enfermedad en el hombre: virus Ébola (Zaire ebolavirus), virus Sudán (Sudan ebolavirus), virus de la Foresta Taí¯ (Taí¯ Forest ebolavirus, anteriormente Costa de Marfil ebolavirus) y virus Bundibugyo (Bundibugyo ebolavirus). La quinta subespecie, virus Reston (Reston ebolavirus), ha causado enfermedad en primates, pero no en humanos.

Transmisiónarte_ebola_5ago_14

El huésped que actúa de reservorio natural es desconocido. No obstante se piensa que es una zoonosis, siendo los murciélagos el reservorio más probable. En el caso de MARV se ha identificado como reservorio al murciélago de la fruta Rousettus aegyptiacus, pero en el caso del EBOV, este aún no ha sido aislado de los murciélagos de la fruta que sí­ tení­an evidencia molecular y serológica de infección.

El contagio del hombre se producirí­a por:

– Contacto directo con los murciélagos (en determinados lugares es habitual su caza y consumo) o con sus excreciones o secreciones o por contacto con otros huéspedes finales, como los grandes simios (8). Es probable que la infección por EBOV sea más frecuente que lo comunicado. Dada la distribución geográfica tan restringida de la enfermedad, puede que sea poco frecuente la transmisión de EBOV desde el reservorio al hombre u otros huéspedes finales, o que lo que sea poco frecuente sea el contacto del huésped final con dichos reservorios.

– La forma principal de contagio del hombre es por contacto con enfermos. EBOV se encuentra en la sangre y se elimina por orina, heces, vómitos, saliva, sudor, semen y otros lí­quidos orgánicos, debiendo tener en cuenta que el paciente solo puede transmitir la enfermedad cuando tiene sí­ntomas. No se transmite por ví­a aérea si está a más de un metro del paciente.

– Los cadáveres son muy contagiosos, teniendo una carga viral elevadí­sima, de ahí­ su alta contagiosidad para las personas que los lavan o manipulan por costumbres locales.

– Otra forma de transmisión es a través de objetos contaminados con el virus: agujas, equipos médicos, etc.

Manifestaciones clí­nicas

Ebola-Outbreak-Spreads-Bella-Naija8Tras un periodo de incubación de 2-21 dí­as, principalmente de 4-10 dí­as, el comienzo de la enfermedad es brusco y se caracteriza por fiebre, escalofrí­os, mialgias y malestar general. Los sí­ntomas y signos posteriores incluyen: cefaleas, anorexia, postración, nauseas, vómitos, diarrea, dolor torácico, disnea, tos, secreción nasal, petequias, equimosis, inyección conjuntival, hipotensión postural, edemas, confusión y coma. Puede aparecer un exantema en la primera semana de enfermedad. En etapas tardí­as: shock, convulsiones, alteraciones metabólicas y alteraciones de la coagulación (9-10).

La mortalidad de cada subespecie es diferente, siendo más patógenas unas que otras: Zaire ebolavirus (mortalidad del 70-90%), Sudan ebolavirus (~50%), Taí¯ Forest ebolavirus (un solo caso y sobrevivió) y Bundibugyo ebolavirus (~30%) (11-12). En los casos fatales el fallecimiento suele producirse entre los dí­as 6 y 16 de enfermedad con shock hipovolémico y fracaso multiorgánico. En la mitad de los casos se producen hemorragias graves.

En los casos no fatales los pacientes tienen fiebre durante varios dí­as y mejoran, habitualmente, entre los dí­as 6 y 11, cuando se produce la respuesta inmune con producción de anticuerpos (13). Puede haber complicaciones como mielitis, hepatitis recurrente, psicosis y uveí­tis (13).

La fiebre hemorrágica por EBOV es un azote para la población africana, con un incremento en el número de brotes epidémicos desde el año 2000. Casi todos los casos de fiebres hemorrágicas son debidos a la emergencia o reemergencia de:

1.- Zaire ebolavirus en regiones de Gabón, República de Congo y República Democrática de Congo.

2.- Sudan ebolavirus en Sudán y Uganda.

Estas dos subespecies, junto al MARV son de los principales problemas de salud pública en estas regiones (14). El papel de Bundibugyo ebolavirus y de Taí¯ Forest ebolavirus como causa de fiebres hemorrágicas en ífrica subsahariana no está claro, ya que solo ha habido un brote epidémico por Bundibugyo ebolavirus (15) y el Taí¯ Forest ebolavirus no ha reemergido desde el caso inicial de 1994.

El hombre, los simios y quizás otras especies de mamí­feros que son susceptibles al EBOV son considerados como huéspedes definitivos, no como reservorios (16).

Symptoms_of_ebolaDiagnóstico

La sospecha clí­nica es el primer paso para el diagnóstico. Debe ser lo más precoz posible para tomar las medidas necesarias para evitar lo más posible la propagación.

Los métodos serológicos no son válidos, pues la IgM sérica no se hace positiva hasta varios dí­as después del inicio de los sí­ntomas.

Los principales métodos diagnósticos en la actualidad son la PCR en tiempo real y la detección de antí­genos virales (ELISA) en sangre u otros fluidos. Deben realizarse solo en laboratorios especializados. La PCR no se hace positiva hasta el tercer dí­a de enfermedad.

Los cultivos se hacen solo en laboratorios muy especializados y retrasan el diagnóstico precoz.

TratamientoINFO_ebola_GN

No hay tratamiento especí­fico. Debe ser de mantenimiento, siendo fundamental la reposición de lí­quidos. Los tratamientos que se han utilizado son experimentales y su eficacia está por ver.

– El tratamiento de mantenimiento se basa en el mantenimiento de la función circulatoria y de la tensión arterial, corrección de la grave coagulopatí­a, de las alteraciones metabólicas, etc., para mantener al paciente hasta que se produzca una respuesta inmune que elimine el patógeno (17).

– Sueros de pacientes que se han recuperado del ébola, con la finalidad de administrar anticuerpos.

– ZMab: es un cóctel de tres anticuerpos no humanizados dirigidos a varios puntos de la glicoproteí­na del EBOV. Los anticuerpos se obtienen a partir de ratones previamente vacunados con fragmentos del virus.

– ZMapp: es un cóctel de tres anticuerpos monoclonales humanizados producidos transgénicamente y cultivados en plantas de tabaco dirigidos contra la glicoproteí­na del EBOV.

– Brincidofovir: es un antiviral experimental.

– Faripiravir: es una droga antiví­rica investigada para el tratamiento de la gripe.

Comentarios

brote-ebola-africa2La fiebre es muy frecuente en ífrica subsahariana, siendo muy diversas las causas, destacando el paludismo o malaria como las más frecuentes, si no la que más, y los niños los más frecuentemente afectados. Como al inicio el cuadro es muy inespecí­fico, es imposible evitar el contacto con los fluidos corporales durante la atención del paciente, lo que hace que, hasta que no se sospecha la posibilidad de ébola, y ante la elevada mortalidad en la zona, la propagación sea muy rápida.

Coloquialmente, se consideraba al EBOV como“ tontorrón“, pues en las zonas remotas donde se producí­an los casos í­ndices la mortalidad era altí­sima y los que sobreviví­an quedaban inmunizados. De esta forma la enfermedad se autolimitaba y desaparecí­a. En la epidemia actual ha salido de la zona en que se produjo el primer caso, a finales de 2013, en Guinea (Conakri), en una zona fronteriza con Liberia y Sierra Leona, paí­ses principalmente afectados.

140408-ebola-guinea-body-250p_55bba382e7e7532f828918304d77c577El ébola tiene una mortalidad muy alta, pero la contagiosidad es mucho menor de lo temido, como lo demuestran trabajos publicados en la literatura médica, siendo necesario un contacto muy estrecho, sin medidas de protección, con los pacientes o sus excretas o con los cadáveres. En la epidemia de 1995 en Kikwit, República Democrática de Congo, se identificaron 27 hogares con un primer caso de ébola. El número de convivientes fue de 173 personas y solo 28 (16%) adquirieron la enfermedad, habiendo tenido todos ellos contacto con los pacientes, sus excretas o con los cadáveres, mientras que los otros 145 no sufrieron la enfermedad (18). Una conclusión similar se extrae de otro caso en que ninguno de los 300 contactos con un paciente de ébola contrajo la enfermedad (19).

Deben tomarse medidas de aislamiento de los pacientes y el personal sanitario utilizar trajes adecuados con guantes, gafas, etc., que protejan del contagio.

Ebola-en-africaMuy recientemente, Kreuels et al (20), han publicado un caso complicado y que sobrevivió con cuidados intensivos sin emplear tratamiento experimentales. En las primeras 72 horas se llegaron a administrar, aproximadamente, 10 litros diarios de fluidos. Retrasaron el alta del paciente debido a que la PCR continuaba siendo positiva en orina en el dí­a 31 y en el dí­a 40, aunque el último cultivo positivo en sangre fue en el dí­a 14 y en orina el dí­a 26.

Es fácil comprender que tanto las medidas de aislamiento (por diversas razones) como los cuidados intensivos son prácticamente imposibles de poner en práctica en las zonas endémicas. Seguramente si no fuera así­ la alta mortalidad disminuirí­a.

Son recomendables las siguientes páginas web:

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Bibliografí­a

1.- Tom Solomon, Gail Thomson. Viral Haemorrhagic Fevers. En: Tropical Diseases, Manson`s 2009; twenty – second edition. pag: 763-785. Ed. Gordon C. Cook  Alimuddin I. Zumla.

2.- Centers for Disease Control and Prevention. Bioterrorism agents/diseases. (web)

3.- Bausch DG, Borchert M, Grein T, et al. Risk factors for Marburg hemorrhagic fever, Democratic Republic of the Congo. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1531.

4.- World Health Organization. Marburg haemorrhagic fever, Angola“”update. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 141.

5.- WHO / Ebola virus disease. Fact sheet Nº 103. Updated September 2014.

6.- Stephen A. Berger. Exotic Viral Diseases-A Global Guide. BC Decker Inc. Hamilton. London. Pag: 76-79.

7.- Cox NJ, McCormick JB, Johnson KM, Kiley MP. Evidence for two subtypes of Ebola virus based on oligonucleotide mapping of RNA. J Infect Dis. 1983; 147: 272-275.

8.- Feldmann H. A growing threat? N Engl Med J Med 2014; 371: 1375-8.

9.- Peters CJ, LeDuc LW. Ebola: the virus and the disease. J Infect Dis 1999; 179 (suppl 1): S1 – S28.

10.- Feldmann H, Geisbert T, Kawaoka Y. Filoviruses: recent advances and future challenges. J Infect Dis 2007; 196 (suppl 2): S129-S443.

11.- Barrette RW, Metwally SA, Rowland JM, et al. Discovery of swine as a host for the Reston ebolavirus. Science 2009; 325: 204.

12.- WHO Response Team Ebola Virus Disease in West Africa ““ The first 9 months of the epidemic and forward projections. N Engl J Med 2014.

13.- Ksiazck TG, West CP, Rollin PE, et al. ELISA for the detection of antibodies to Ebola virus. J Infect Dis 1999; 179 (suppl 1): S192 – S198).

14.- Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377: 849 ““ 862

15.- Towner JS, Scaly TK, Khristova ML, et al. Newly discovered Ebola virus associated with hemorrhagic fever outbreak in Uganda. PLoS Pathog 2008; 4c/000212.

16.- Groseth A, Feldmann H, Strong JE. The ecology of Ebola virus. Trends Microbiol 2007; 15: 408-416.

17.- World Health Organization. Clinical management of patients with viral haemorrhagic fever. A pocket guide for the front-line health worker. (pdf)

18.- Dowell SF, Makunu R, Ksiazek TG, et al. Transmission of Ebola Hemorrhagic Fever: a study of risk factors in family members, Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995. J Infect Dis. 1999 Feb;179 Suppl 1:S87-91.

19.- Richards GA, Murphy S, Jobson R, et al. Unexpected Ebola virus in a tertiary setting: Clinical and epidemiologic aspects. Crit Care Med. 2000; 28:240-244.

20.- Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, et al. A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. N Engl J Med October 22, 2014 (web)

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