Hemoperfusión con Polimixina B en la sepsis, ¿la bala de plata?

Santiago Garcí­a del Valle, Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Aprovechando la alta afinidad de la Polimixina B (PoliB) por la endotoxina, se ha incluido en filtros con fibras de poliestireno para realizar con ellos sesiones de hemoperfusión con el fin de disminuir los niveles de endotoxina en sangre. El presente ensayo clí­nico que pretende estudiar si la hemoperfusión con PoliB mejora el curso clí­nico, la duración del shock, la oxigenación y, en último término, la supervivencia. Comentario sobre JAMA 2009; 301: 2445-2452
ToraymyxinSantiago Garcí­a del Valle
Hospital Universitario Fundación Alcorcón

Referencia completa:

Early use of Polimixin B hemoperfusion in abdominal septic shock. The EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 2445-2452. (Pubmed)

Introducción:

El diagnóstico y tratamiento precoz del foco de infección, el soporte orgánico, la aplicación de medidas coadyuvantes y el uso de determinados fármacos especí­ficos ha provocado un descenso en la tasa de mortalidad del shock séptico. Sin embargo, la mortalidad global sigue siendo elevada, como lo es el también el consumo de recursos y el coste económico que genera la atención a estos pacientes, tanto durante la fase de tratamiento agudo como durante la rehabilitación funcional. Por ello, será bienvenida cualquier terapia que disminuya el perí­odo de fallo orgánico, máxime si además disminuye la tasa de mortalidad. Es un hecho observado que niveles elevados de endotoxina en sangre se asocian a una peor evolución clí­nica en la sepsis a pesar de lo cual, los ensayos clí­nicos con fármacos dirigidos a combatir los niveles de endotoxina han resultado ineficaces. Aprovechando la alta afinidad de la Polimixina B (PoliB) por la endotoxina, se ha incluido en filtros con fibras de poliestireno para realizar con ellos sesiones de hemoperfusión con el fin de disminuir los niveles de endotoxina en sangre. En Japón más de 60000 pacientes han sido tratados con este sistema. Sin embargo, la mayor parte de publicaciones sobre el tema son series de casos y los ensayos clí­nicos evaluables son poca calidad metodológica tal y como puso de manifiesto una revisión sistemática realizada en 2007 (1). Es por ello por lo que se plantea el presente ensayo clí­nico que pretende estudiar si la hemoperfusión con PoliB mejora el curso clí­nico, la duración del shock, la oxigenación y, en último término, la supervivencia.

Hemoperfusion

Resumen:

Estudio realizado en diez hospitales italianos entre diciembre 2004 y diciembre 2007. Incluidos si sepsis grave o shock séptico debido a una infección intra-abdominal que requiere cirugí­a. Se excluyen <18 años, pacientes terminales, hemorragia incontrolable o reciente, trombopenia y leucopenia. Se aleatorizan a las 6 horas de realizada la cirugí­a: hemoperfusión con PoliB o tratamiento convencional. En las primeras 24 horas tras la cirugí­a se realiza la primera sesión de hemoperfusion, de 2 horas de duración, mediante una columna que contiene 5 gramos de PoliB por gramo de fibra de poliestireno (Torymixiní’, Toray Industries, Tokio). La 2ª sesión se realiza a las 24 horas de la primera. Se utiliza Heparina Sódica o Heparina Fraccionada a juicio del médico. Cada hospital emplea la máquina de depuración extrarenal que posee. Los pacientes se tratan de acuerdo a las recomendaciones de la Guí­a“ Surviving Sepsis Campaing“.

Para valorar el impacto sobre la evolución clí­nica de los pacientes se emplean medidas tradicionales (puntuación SOFA, relación PaO2/FiO2, etc) y alguna particular como es la“ Puntuación inotrópica“ calculada en función de la dosis de fármacos empleada y que pretende conocer cual es la dependencia de inotrópicos y presores*. El objetivo primario del estudio es ver la evolución de la PAM y de los requerimientos de vasopresores en las primeras 72 horas tras la asignación a grupos. Otras variables secundarias son la evolución de la PaO2/FiO2, la evolución de la puntuación SOFA, la mortalidad a 28 dí­as, la necesidad de depuración extrarenal y estancia en UCI. A juicio de los autores, demostrar que la PoliB disminuye la duración del shock serí­a suficiente para avalar su uso, hipótesis ésta que justifica el diseño del estudio.

El tamaño muestral se calcula para detectar una diferencia bilateral de 5 mmHg entre ambos grupos y una probabilidad estimada de muerte del 55% y supone 120 pacientes. Tras incorporar 64 pacientes de los 82 evaluados se realiza el análisis intermedio programado y exigido por el comité de ética; debido a los resultados encontrados, dicho comité indicó el fin del estudio. El 65% de pacientes incluidos fue por perforación intestinal, 20% por obstrucción, sepsis biliar el 12% y abscesos 3%.

Resultados: A las 72 horas se observó un claro aumento de la PAM y un descenso en la dosis de inotrópicos únicamente en el grupo tratado con PoliB. En cuanto a las variables secundarias, la relación PaO2/FiO2 mejoró a las 24 horas de forma clí­nicamente marginal pero estadí­sticamente significativa en el grupo tratado con PoliB (235 a 264) mientras que no varió en el grupo control (217 a 228), si bien, el tiempo de ventilación mecánica fue similar en ambos grupos. La puntuación SOFA global disminuyó en el grupo PoliB, aunque sólo hubo diferencias entre ambos grupos en los apartados cardiovascular y renal. La tasa de mortalidad a los 28 dí­as fue de 53% en el control y de 32% en el PoliB y lña mortalidad hospitalaria de 67% y 41% respetivamente. Cuando se ajustó al grado SOFA basal, el tratamiento con PoliB se asoció a una menor probabilidad muerte con una Razón de Verosimilitud (HR) de mortalidad hospitalaria de 0,43 (0,21 ““ 0,90). No hubo diferencias en la proporción de pacientes con necesidad de técnicas de reemplazo renal, el tiempo de estancia en la UCI ni la estancia hospitalaria total.

En cuanto a eventos adversos se registraron 4 casos de trombosis del cartucho sin caso alguno de neuropatí­a ni nefropatí­a.

* Puntuación inotrópica: Dosis Dopamina + Dosis Dobutamina + Dosis Adrenalina · 100 + Dosis Noradrenalina · 100 + Dosis Fenilefrina · 100. Todas las dosis en mg/kg/min.

toraymyxin

Comentario:

Aunque se trata del ensayo clí­nico sobre el tema con un mayor tamaño muestral, el estudio tiene una serie de limitaciones y consideraciones que merece la pena resaltar y que podrí­an hacer, a mi juicio, que las conclusiones no sean extrapolables a toda la población de pacientes con sepsis grave o shock séptico:

  1. La propia homogeneidad del ensayo es una de sus limitaciones ya que todos los pacientes incluidos son sepsis de origen abdominal y en los que se pudo llevar a cabo el control quirúrgico del foco infeccioso. Esto plantea serias dudas sobre su aplicación a pacientes con sepsis de otro origen y, sobre todo, en pacientes en los que no es posible la erradicación quirúrgica del foco (p.e. neumoní­a, meninigitis, etc).
  2. Sorprende que sólo se hayan podido evaluar 82 pacientes, e incluir sólo 64, en 3 años de estudio en 10 grandes hospitales universitarios. En un hospital de tamaño medio como el HUFA se registran entre 30 y 40 pacientes al año con sepsis grave de origen abdominal. Este dato hace pensar que quizás se haya realizado cierta“ selección“ de pacientes.
  3. La mejorí­a respiratoria entre ambos grupos es marginal ya que aunque la PaO2/FiO2 es algo mejor en el grupo PoliB, el tiempo de ventilación mecánica es similar y este factor no puede explicar por sí­ sólo la diferencia de mortalidad.
  4. La tasa de mortalidad hospitalaria en el grupo control (67%) me resulta muy elevada a pesar de que se estimó una probabilidad previa al estudio del 55% basado en el registro italiano de sepsis. Una puntuación APACHE de 20 como la del grupo control, tiene una mortalidad estimada a priori del 40%.
  5. Con los datos aportados se calcula un NNT 4,8 pero con un amplí­simo intervalo de confianza (2,4 ““ infinito) (2) como para poder ponderar la eficacia poblacional del tratamiento
  6. Resulta inquietante comprobar como con un fallecimiento adicional en el grupo tratado con Polimixina B o un superviviente adicional en el grupo control, el test de Fisher darí­a un valor no significativo (p= 0,084). Da una idea sobre la aplicabilidad de los datos.
  7. Sorprende que, aún habiendo diferencias entre ambos grupos en la puntuación renal de la escala SOFA a las 72 horas, con mejora significativa en los pacientes tratados con PoliB, sin embargo, la proporción de pacientes que recibió técnicas de reemplazo renal fue muy superior en el grupo PoliB (38%) que en el control (20%). Aunque esta diferencia no alcanzó significación estadí­stica, la“ p“ fue de 0,17 lo que hace pensar que quizás el tratamiento con estas técnicas pudo tener algún impacto en la supervivencia.
  8. Por fin, sorprende la gran diferencia encontrada en la tasa de mortalidad, sólo atribuible a un descenso en la duración del shock inducido por la PoliB, y que no haya diferencias en otras variables (SOFA global, tiempos de estancia, tiempos de ventilación mecánica, etc).

Por todo lo anterior y aún cuando intelectualmente resulta muy atractiva la idea, considero que no hay pruebas suficientes para recomendar la aplicación universal de la hemoperfusión con Polimixina B a todos los pacientes con sepsis abdominal“ quirúrgica“, máxime cuando su presumible eficacia va añadida a un coste muy elevado (6000-7.000 euros el cartucho en el momento actual).

Bibliografí­a:

1. Cruz DN, Perazella MA, Bellomo R, de Cal M, Polanco N, Corradi V, Lentini P, Nalesso F, Ueno T, Ranieri VM, Ronco C. Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review. Crit Care 2007; 11: R47. (Texto completo) (Pubmed)

2. Domenech JM, Granero R. SPSS Macro !NNT. Number Needed to Treat [computer program]. V2008.02.29. Bellaterra: Universitat Autí²noma de Barcelona; 2008. Available from: http://www.metodo.uab.cat/macros.htm.

Santiago Garcí­a del Valle
[email protected]
Unidad de Anestesiologí­a y Reanimación
Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid.

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3 Comments

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  • Curiosamente hemos utilizado hace dos meses el cartucho de polimixina en un paciente critico, septico por infeccion intrabdominal. El resultado fuie bueno precisamente para resolver la sepsis bajando rapidamente las dosis de inotropicos, pero curiosamente este paciente desarrollo practicamente desde el ingreso en reanimacion una neuropatia axonal difusa diagnosticada mediante electromiograma. Creemos que esta neuropatia no es la tipica del enfermo critico cronico debido a su corto tiempo de evolucion y una de nuestras hipotesis es que tal vez pudiera tener algo que ver el cartucho de polimixina…

  • Hola . Aunque la entrada es de hace dos meses yo la he leido ahora , pues curiosamente por diversas circunstancias he releido más atentamente la bibliografí­a del tema .
    Mi pregunta principal es si nos podí­an contar la gente que lo está usando cual es su experiencia . Yo sé que el clí­nico de Valencia lo usan con frecuencia , y en el 12 de Octubre de Madrid también . Lo usan siempre , lo usan en las primeras 6 horas , en las primeras 24 , sólo si hay fra , lo usan con xigris ??
    Nosotros disponemos de los cartuchos hace meses pero aún no lo hemos usado , yo creo que por tener interiorizada un determinado manejo . Ahora se ha decidido probarlo en las próximas semanas con un buen candidato , y si es posible antes nos gustarí­a conocer la experiencia de otros lados .
    En el caso que comentaba Eva no creo que la polineuropatia se deba al cartucho , los pacientes con sepsis grave pueden desarrollar polineuropatí­a ( y encefalopatí­a ¡) asociada muy precozmente ( nosotros hemos tenido varios casos ) . De todos modos está bien visto estar alerta .
    Respecto al ensayo que comenta Santiago ( por cierto qué bien comentado , un ejemplo ) , a mí­ lo que más me llamo la atención era lo de que en el grupo de polimixina hay más tecnicas de depuración extrarrenal . Yo no serí­a tan duro como Santiago , aún teniendo él razón en todo : da la impresión de que “parece ” ser algo que funciona , al menos hemodinamicamente , y que detrás está Ronco entre otros .
    No sé , agradecerí­a todo lo que comentéis ( también sobre el mecanismo fisiológico de acción . )

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