Procesos de decisión en la antiagregación IV: Sí­ndrome Coronario Agudo

A. Gironés Muriel *, B. San Pedro Urquiza *, S. Domenech de Frutos **, S. Lage Piñeiro ***.

Tratamientos especí­ficos antitrombóticos en el sí­ndrome coronario agudo

El sí­ndrome coronario agudo es la entidad patológica donde los tratamientos de antiagregación o  anticoagulación se vuelven más elaborados. Las terapias múltiples, los nuevos antiagregantes y la gran producción cientí­fica que genera cambios en las recomendaciones, cambios apoyados por una potente industria farmacéutica, puede complicar la toma de decisiones preoperatorias.

En anteriores entradas hemos hablado sobre la profilaxis primaria de la isquemia cardí­aca, y vemos como las recomendaciones sobre su tratamiento preventivo han ido evolucionado para ser cada vez más restrictivas. Los descubrimientos de nuevos factores individuales (tanto genéticos como ambientales) que desempeñen un papel fundamental  en la incidencia del sí­ndrome coronario son cada vez más estudiados y aclarados. Desde el descubrimiento de los isotipos del gen de la paraoxonasa-1, pasando por la implicación del perí­metro abdominal, hasta llegar a la polución ambiental, se vislumbran con fuerza estos y otros nuevos factores individuales implicados en la aparición de un episodio isquémico coronario, lo que condicionará un cambio de recomendación en las guí­as futuras para prevenir dichos eventos.

Intentamos dar en esta entrada una versión simplificada de las recomendaciones antitrombóticas en el entorno del sí­ndrome coronario agudo, diferenciando para su estudio varias entidades, y dejamos al lector que compruebe una vez más como las recomendaciones y estudios no son unánimes, aunque siguen unas pautas más o menos comunes.

– Pacientes con sí­ndrome coronario agudo y elevación del ST (IAM).

– Pacientes con angina inestable o sí­ndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST).

– Pacientes con by-pass coronario.

– Pacientes con stent coronario.

4.1.- Pacientes con IAM y elevación del ST

A  partir del año 2.009 la American Heart Asociation (AHA) propuso una serie de recomendaciones sobre esta patologí­a que difieren algo respecto a la de años precedentes. Hemos destacado algunas:

· Recomiendan iniciar tratamiento con los nuevos antagonistas de la glucoproteina IIb/IIIa (abciximab, tirofiban,eptifibatida) durante la angioplastia primaria solo en pacientes seleccionados (grado de evidencia IIa).

· Introduce el prasugrel como alternativa al clopidogrel,  excepto en los pacientes de edad avanzada, con bajo peso o con riesgo de sangrado activo (grado de evidencia I).

· Recomienda mantener un año el clopidogrel o prasugrel en estos pacientes tratados con stent (grado de evidencia  I).

· La anticoagulación con bivalirudina es valida como coadyuvante en la angioplastia primaria.

· Los stents  farmacoactivos se pueden usar como alternativa a los convencionales en la angioplastia primaria.

Evidencias de la terapia antiagregante/anticoagulante

Existe una  recomendación generalizada entre los diversos autores de administrar AAS asociado a fibrinolisis o a anticoagulación en toda fase aguda de un IAM,  pues esta asociación mejora la tasa de eventos negativos tras el IAM frente a la terapeútica de  usar solo fibrinolisis o anticoagulacion (Grado de evidencia I).

Hemos encontrado autores y guí­as de consenso que abogan por usar tan solo la aspirina por si misma, apoyados en estudios que reflejan una disminución de la tasa de eventos con el AAS  por sí­ mismo (grado de evidencia I). También encontramos  autores que han estudiado el efecto de otros antiagregantes, y remarcan que  no han demostrado ser superiores a la aspirina , aunque sí­ frente a placebo (Grado de evidencia I ) .

En resumen, podemos hablar de un consenso unánime sobre la recomendación de  administrar  AAS a toda fase aguda de un IAM y su mantenimiento de manera indefinida, así­ como usar otros antiagregantes si no se puede usar AAS, especialmente clopidogrel, aunque esta última afirmación no es tan unánime.

Para demostrar las anteriores afirmaciones hemos buscado entre la abrumadora bibliografí­a al respecto, y nos encontramos con estudios muy referenciados. El ISIS-2¹ demostró una reducción de la mortalidad de un 42% cuando se asoció 160 mg. de AAS junto al tratamiento  fibrinolí­tico en la fase aguda del IAM, frente a una reducción del 25% con el uso único de la aspirina y del 23% con la terapia fibrinolí­tica en solitario.

El estudio ATC, comentado en anteriores entradas, contaba como subgrupo a pacientes con IAM en los cuales la administración del AAS les redujo un 25% la tasa de eventos negativos cardiovasculares. Significativo también es un metaanálisis ² que recoge el efecto de  la aspirina en la reducción  significativa de  la tasa de reoclusión coronaria tras IAM , con seguimiento a los 4 años,  constatado con arteriografí­a previa y posteriores.

Respecto a la asociación entre anticoagulantes y AAS, encontramos varios estudios ³ que reflejan una mejora significativa frente a mortalidad, reinfarto y ACVA tras un IAM , si bien es cierto que la tasa de hemorragias también se incrementó.

En definitiva, el tratamiento agudo y a corto plazo se enmarca dentro de tratamientos combinados, con variaciones año tras año debido al aporte de nuevos estudios que apoyan la administración de nuevos fármacos y combinaciones entre ellos.

4.2.- Pacientes con angina inestable o con sí­ndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST)

Esta entidad patológica tiene una gran variabilidad clí­nica, así­ como múltiples tratamientos. Clásicamente, se han diferenciado 3 grupos de riesgo, dependiendo de la presencia o no de varios sí­ntomas que condicionarán un mejor o peor pronóstico. Las guí­as NICE de 2.010 (National Institute for Health and Clinical Excellence) consideran prioritario implementar una serie de medidas terapéuticas en esta patologí­a, que a nuestro parecer aportan un gran transfondo de coherencia y sentido común, aunque con discrepancia frente a otros autores en lo referente a la administración de los nuevos antiagregantes. Por todo ello, creemos conveniente mostrarlas:

· Tan pronto como se establezca el diagnóstico del SCASEST  y se inicie el tratamiento con AAS y un agente antitrombótico, se debe evaluar formalmente el riesgo de futuros eventos cardiovasculares utilizando una escala de riesgo que prediga la mortalidad a los 6 meses.

· En pacientes con riesgo intermedio o alto (mortalidad a los 6 meses >3%) se debe considerar la administración de eptifibatida o tirofibán a los pacientes que van a someterse a una coronariografí­a en las primeras 96 h.

· Se debe ofrecer coronariografí­a (con o sin revascularización) en las primeras 96 h. a todo paciente con riesgo intermedio o elevado si no existe contraindicación (por sangrado activo o comorbilidad) y hacerla lo antes posible a todo paciente con alto riesgo de isquemia.

· Cuando las indicaciones de revascularización no estén claras, se deben discutir las opciones entre cardiologos intervencionistas, medico responsable y el propio paciente.

· En los pacientes tratados de forma conservadora, se debe realizar un test de isquemia antes del alta.

· Antes del alta se deben ofrecer consejos e información al paciente sobre el diagnóstico, seguimiento, rehabilitación cardí­aca, manejo de los factores de riesgo y cambios de hábitos de vida.

Como en el anterior apartado, hemos buscado en la literatura las evidencias sobre los tratamientos recomendados, y estas son las conclusiones:

El  AAS reduce la mortalidad global en todas las variedades de los sí­ndromes coronarios agudos independientemente si se realiza o no una intervención coronaria percutánea (grado de evidencia I), puesto que  disminuye la mortalidad en el sí­ndrome coronario agudo entre un 43% y un 57% ⁴ , si bien constatamos que realmente no hay unanimidad en cual es  la dosis adecuada .

Las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel) también reducen la incidencia de infarto y de complicaciones vasculares. La olvidada ticlopidina está validada por estudios como Balsano F et al ⁵ afirmando que 250 mg. de ticlopidina cada 12 h. reduce la tasa de IAM un 46% con una p=0,009 a partir de las dos semanas de tratamiento. Aunque ya hemos visto que su uso se ha visto desplazado por el clopidogrel debido al mejor perfil de seguridad de este, con una abrumadora literatura que apoya su uso (estudios  CURE ⁶, CREDO ⁷, CLASSICS ⁸, etc.).

La doble antiagregación, de la que hablaremos más en profundidad, está avalada por múltiples estudios, especialmente en el caso que se considere una angioplastia con la colocación de un stent (STARS ⁹,FANTASTIC ¹⁰, ISAR¹¹, etc.). Existe, por tanto, un amplio consenso en la recomendación de administrar una doble antiagregación por su gran beneficio, calculado en  una reducción del riesgo cardiovascular de hasta un 75% (1,6% frente a un 6,2%, con p=0,01).

El trifusal, sulfinpirazona, dipiridamol y trapidilo no han demostrado un beneficio consistente  frente al uso del AAS. Por tanto, su recomendación no es ni mucho menos unánime, aunque existan estudios al respecto que lo apoyen, como  el estudio STARC ¹² con 254 pacientes, comparando tradipilo versus AAS y concluyendo que el trapidilo reduce la reestenosis comproblable por angiografí­a un 24,2% frente a 39,7% con AAS, con p< 0,01 .

Los inhibidores de la IIb/IIIa  son también eficaces en el SCATEST de alto riesgo (grado de evidencia I) debido a su capacidad contrastada de reducir también infartos y mortalidad en los pacientes tratados, argumento demostrado en varios metaanálisis ¹². Nos es llamativo la existencia de ciertas particularidades entre estos nuevos antiagregantes según la opción terapéutica a seguir. Particularidades basadas en los múltiples ensayos clí­nicos que precedieron y siguieron a su comercialización, y que pasamos a resumir (GUSTO IV-ACS RAPORT, IMPACT-II, PRISM entre otros ¹³).

· El abciximab es eficaz en pacientes que van a recibir una coronarioplastia percutánea.

· El tirofiban es eficaz en los que no van a recibir dicha intervención percutánea. A pesar se de esto se recomienda en las guí­as NICE previo a una angioplastia.

· La eptifibatida es eficaz a altas dosis , tiempo dependiente tanto si se realiza la coronarioplastia percutánea como si no.

· El lamifiban no demostró eficacia.

Nos parece también interesante destacar que hemos encontrado una recomendación negativa en el uso de los inhibidores de la IIb/IIIa por ví­a oral, pues aumentan las complicaciones hemorrágicas y aumentan la mortalidad un 1,66 frente a un 1,33 con una p=0,001 , no siendo recomendable  su utilización en estos casos ¹⁴ (grado I de evidencia)

A modo de resumen, diremos que con unanimidad diversas entidades recomiendan con un grado de recomendación A el administrar AAS y clopidogrel en todos lo pacientes afectos de SCASEST salvo los que van a ser candidatos a by-pass coronario. El prasugrel y los nuevos IIb/IIIa siguen en proceso de debate, si bien las recomendaciones para su uso aumentan.

4.3.- Cirugí­a cardiaca con by-pass

Parece existir, un consenso generalizado en la recomendación de administrar AAS a todo paciente  sometido a una cirugí­a de revascularización coronaria, pudiendo usarse en caso de intolerancia trifusal o indobufeno, pero no  clopidogrel ni dipiridamol.

Estas recomendaciones se basan en una evidencia de grado I en la que el AAS mejora la permeabilidad del injerto coronario y aumenta la supervivencia, al igual que el indobufeno y el trifusal,tanto solos como asociados al AAS. En cambio, asociar clopidogrel al AAS parece aumentar las complicaciones ¹⁵ (grado de evidencia II). Y fármacos como la sufinpirazona ni el dipiridamol parece que no mejoran la tasa de reoclusión de estos injertos ¹⁶.

Son varios los estudios que avalan estas afirmaciones, como el de Goldman S y col ¹⁷ que midió efectos de la AAS asociado o no a dipiridamol, sulfinpirazona o placebo,  encontrando una mejora en la permeabilidad del injerto con las pautas a base de AAS, mejorando 5 veces la supervivencia, no obteniendo en cambio mejores resultados con la adicción de otros antiplaquetarios. Así­ mismo, otro estudio con 5.065 pacientes ¹⁸ reflejo que 650 mg. de AAS de manera precóz cada 24 horas redujo la mortalidad (1,3% frente a 4%, con p< 0,001), redujo el IAM (2,8% frente a 5,4%, con p<0.001) y el ACVA (1,3% frente a 2,6%, con p=0,01) en este tipo de pacientes.

4.4.- Paciente portador de Stent coronario

En el ámbito del sí­ndrome coronario agudo, la incorporación al tratamiento de los stents coronarios ha supuesto un cambio en el pronóstico de esta patologí­a. Su práctica va en aumento, como demuestran las 51.689 intervenciones de este tipo realizadas en España en el año 2.005, hasta llegar a cerca de las 57.000 en el 2.008. De todos ellos, se calcula que cerca del 60% son los relativamente nuevos stent farmacoactivos (SFA), que conllevan una complicación en el manejo preoperatorio de su antiagregación.

Stent coronarios

El uso del stent coronario como tratamiento revascularizante tras un episodio isquémico coronario agudo y su evolución hacia los stent farmacoactivos es fruto de su efectividad para mantener el flujo coronario mantenido en el tiempo tras un accidente isquémico.

Con la técnica clásica de dilatación coronaria con balón la tasa de reestenosis ronda un 30%, circunstancia que disminuye a un 15-20% cuando se usa un stent convencional. Sin embargo, esta cifra desciende a un escaso 5% cuando usamos los stents farmacoactivos. La causa de tal preocupación es que cuando aparece una reestenosis coronaria, un 22-90% presentan un IAM según series, y de ellos un 30-45% fallecen debido a que el nuevo fenómeno isquémico se presenta de manera brusca y sin un preacondicionamiento previo. Esa es una de las razones principales por la que los SFA son cada vez más utilizados.

Necesidad de doble antiagregación

Para entender la antiagregación necesaria en este tipo de pacientes hay que saber que la pared del stent mismo es un potente estimulo para la activación y agregación plaquetaria y, por tanto, de su trombosis y oclusión temprana . La presencia de dicho estimulo permanece hasta que el stent  se recubre de un endotelio producido por el propio organismo (cicatrización del stent) cosa que se produce a las 4 u 8 semanas cuando usamos un stent convencional y hasta 18 meses cuando usamos un SFA.

Por otro lado , esta“ cicatrización“ normal y esperable  del stent es también la causa de su estenosis, sobre todo en un periodo más tardí­o, y se origina cuando aparece una hiperplasia neointimal en ese proceso de epitelización. De hecho, Colombo et al ¹⁹ nos enseñaron que dicha  normalización de la reologí­a dentro del stent eran la principal causa de reestenosis tardí­a y no los problemas de coagulación a largo plazo, que son subsanados por la terapia antiagregante.

Por tal motivo aparecieron en el mercado una serie de stent con sustancias que impedí­an la proliferación del músculo liso y la hiperplasia de la intima a base de un recubrimiento de fármacos antiproliferativos. Nacieron entonces los stent farmacoactivos.

Entre dichos fármacos antiproliferativos contamos principalmente con los derivados de la familia ““limus (sirolumus, evorlimus…) y el paclitaxel o taxol adheridos de diferentes maneras a los stent. Esto podrí­a condicionar una cinética distinta en su liberación y, por tanto, unas necesidades diferentes de prevención en la trombosis según el tiempo desde su colocación, cuestión que pocos autores recogen en sus recomendaciones.

En terminos generales, hay un alto nivel de evidencia sobre las ventajas de antiagregar cuando colocamos tales prótesis intracoronarias. Con un grado de evidencia I se afirma que hay una disminución de la tasa de reoclusión al administrar AAS. El estudio ATC, por ejemplo, nos indica una reducción global de reoclusión del 44%.  También hay un alto nivel de evidencia para afirmar que existe un mayor grado de efectividad cuando se asocia al AAS una tienopiridina (generalmente clopidogrel), terapéutica recomendada por la mayoria de las guí­as clí­nicas ²⁰. Esta doble antiagregación debe ser mantenida en el tiempo hasta la endotelización de la prótesis, cosa que sucede en periodos de tiempo diferentes según hemos visto, ya se trate de SC o SFA.

Como siempre, existen opiniones contrarias, y en este caso dos ensayos clí­nicos recientes (REAL-LATE y ZEST-LATE) aportan un punto de vista diferente. Tras aleatorizar a 2.701 pacientes portadores de SFA y seguirlos durante 19 meses encontraron una incidencia de muerte cardiovascular e infarto no mortal baja y similar tanto en los grupos tratados con AAS como en los tratados con el clásico AAS+ clopidogrel (1,2% vs 1,8%, p=0,18). Es más, parece que existió una mayor incidencia de eventos graves  en el grupo tratado con la doble antiagregación que en los  tratados tan solo con AAS ( 3,2% vs 1,8%, p=0,05).

Aunque los riesgos de trombosis en diferentes circunstancias  se verán más adelante, diremos a modo de resumen que, a pesar de la doble antiagregación, un 0,5 a 2% de estos  pacientes presentan fenómenos trombóticos ²² . Esto no quita razones para que la gran mayorí­a de autores estén de acuerdo con el alto grado de protección que origina la doble antiagregación. Contando con el apoyo estadí­stico en la  tasa de trombosis del stent originados con la retirada prematura de la doble antiagregación, estimándose un incremento de dicho riesgo multiplicado por 30 cuando esta retirada se produce antes de tiempo.

De hecho, hay una amplia evidencia del riesgo hacia el paciente cuando suspendemos dicha terapeutica. Lo ilustramos con  el trabajo de Kaluza et al en el año 2.000, donde observó retrospectivamente que en una pequeña serie de pacientes sometidos a cirugí­a tras la colocación reciente de un stent (con menos de 6 semanas de duración) la mortalidad postoperatoria rondó el 20% en los casos en los que fue suspendido el tratamiento antiagregante previo a dichas intervenciones. Posteriormente han aparecido más estudios donde se expresa que, de los pacientes que han sufrido trombosis del stent, entre el  33% y el 57% habí­an suspendido la doble antiagregación ²³.

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