El propofol aumenta la fracción libre de midazolam y su efecto farmacológico

La mayorí­a de los fármacos se unen a proteí­nas plasmáticas para circular en el organismo. La albúmina es la principal de estas proteí­nas vehiculizadoras. El propofol y el midazolam tienen una acción sinérgica: Uno de los argumentos que justifica dicha afirmación es el efecto inhibidor del propofol en el metabolismo del midazolam. Sin embargo, debido a que ambos fármacos se unen fuertemente a proteí­nas séricas, su interacción no sólo incluye los efectos del propofol sobre el metabolismo del midazolam, sino también los efectos del propofol sobre la unión a las proteí­nas séricas.

Propofol increases the rate of albumin-unbound free midazolam in serum albumin solution.

Ohmori J, Maeda S, Higuchi H, Ishii M, Arai Y, Tomoyasu Y, Kohjitani A, Shimada M, Miyawaki T.
J Anesth. 2011 Aug;25(4):618-20. Epub 2011 Jun 1.

Es bien conocido que los fármacos ejercen su efecto mediante la unión a los diferentes receptores. En este sentido, únicamente la fracción libre (FL), que es la que no está unida a las proteí­nas, posee la“ capacidad“ de unirse al receptor y por lo tanto, se la considera activa desde el punto de vista farmacológico.

Las proteí­nas a las cuales se fijan los fármacos pueden ser varias pero la que con mayor frecuencia está implicada es la molécula de albúmina. Todas aquellas situaciones que modifiquen esta fijación tanto en el sentido de incrementarla o disminuirla dan lugar a una variación en la FL , y como consecuencia,  a respuestas diferentes de la esperada, tanto por exceso como por defecto. Esta variación tiene aún mayor interés cuando se trata de fármacos que se unen a receptores en el sistema nervioso central (SNC), como son los que motivan el presente artí­culo.

No cabe duda que los fármacos que se fijan en mucha proporción ( FL  pequeña) son  los que cualquier disminución en la fijación origina un incremento en la FL y por lo tanto una respuesta mayor. Son varias las causas que dan lugar a una disminución en la fijación que tiene su origen en la molécula de albúmina:

1) Situaciones de hipoalbuminemia: malnutrición, shock hemorrágico, pérdidas excesivas.

2) Modificaciones estructurales en la molécula: pacientes renales

3 )Desplazamientos por otros fármacos del locus de fijación en la molécula de albúmina.

En el presente trabajo, los autores estudian la modificación en la FL de midazolam inducida por el propofol. Como los autores señalan se conoce que el propofol origina un mayor efecto del midazolam por la inhibición del metabolismo de la benzodiazepina (BZD) lo cual no está ligado a una variación en su FL.

Para estudiarla diseñan un estudio“ in vitro“ donde comparándolo con otros fármacos que también ejercen su acción en el SNC llegan a la conclusión que en presencia de propofol en el plasma de voluntarios sanos se observa un aumento en la FL del midazolam Los autores proponen que cuando se administran conjuntamente estos dos fármacos, el efecto mayor observado, puede ser debido a un mecanismo doble:

1) inhibición del metabolismo de la BZD

2) desplazamiento de la molécula de albumina por un mecanismo competitivo por parte del propofol, en definitiva modificación en la fijación.

No cabe duda que es un interesante artí­culo, pero no obstante y considerando la complejidad de las diferentes situaciones fisiopatológicas la extrapolación a la clí­nica de los resultados es difí­cil, pero no obstante este articulo indica un camino previo y se necesitan más resultados clí­nicos.

Enlaces interesantes

Farmacologí­a y Toxicologí­a. Manual Normon. Profesor Jesús Frí­as Iniesta

http://www.normon.es/media/manual_8/capitulo_25.pdf

Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensión de la distribución depende fundamentalmente de las caracterí­sticas fisicoquí­micas del fármaco, de las caracterí­sticasde las membranas que debe atravesar y de su unión a proteí­nas plasmáticas y tisulares.

En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir: 1) Disueltas en el plasma (fracción libre del fármaco); 2) Unidas a algunas células (en especial hematí­es); 3) Fijadas a proteí­nas plasmáticas.

La albúmina es la principal proteí­na plasmática que puede interactuar con los fármacos. Su molécula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, presentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos fármacos básicos. Existen dos puntos de la molécula que ligan fármacos ácidos con una gran afinidad, pero la capacidad es menor.

Otras proteí­nas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoproteí­nas (para bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicoproteí­na (alguna base débil).

Cada fármaco circula unido a proteí­nas en una determinada proporción. La importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del fármaco es la que pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para ejercer su acción farmacológica y la que sufre los procesos de eliminación, por lo que influye sobre la intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin embargo, existe un equilibrio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia.

Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de los capilares y a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso del fármaco a los tejidos lo constituye la morfologí­a de la pared capilar, la limitación es máxima en los capilares del SNC y mí­nima en el sinusoide hepático.

La distribución de los fármacos varí­a en función de factores como el flujo sanguí­neo, ya que la concentración del fármaco será mayor en órganos bien vascularizados frente a los poco irrigados.

Interacciones medicamentosas. Clasificación y orí­gen. Rol del farmacéutico

Excelente presentación sobre farmacocinética e interacciones farmacológicas.

FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIÓN GABAERGICA

Revisión interesante sobre las benzodiazepinas y en especial su mecanismo de acción

Fármacos y su unión a proteí­nas plasmáticas

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/farmacos_y_proteinas_4329.pdf

Presentación muy didáctica sobre el proceso de unión de los fármacos a las proteí­nas plasmáticas.

– Sustancias unidas a los sitios de fijación de la albúmina.

– Fármaco libre y efecto farmacodinámico.

Dr. Luciano Aguilera.
Jefe de Servicio de Anestesia del Hospital de Basurto (Bilbao).
Profesor Titular Dpto. de Cirugí­a-Radiologí­a-Medicina Fí­sica. Universidad del Paí­s Vasco

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3 Comments

  • Excelente la revisión del Profesor Luciano. Solo insistir en un hecho que sucede todos los dí­as con los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNMND).
    Cuando disminuye la fracción libre por excesiva unión a proteí­nas se produce un “fenómeno de resistencia”. Se produce en aquellos BNMND que persé se caracterizan por un alta unión a las proteí­nas plasmáticas (atracurio y cis-atracurio, sobre un 80% de unión).
    Este fenómeno de resistencia a los BNMNDs es causada por una alteración en la unión a las proteí­nas plasmáticas.
    La a1-AGP es un componente de las globulinas y se une a fármacos catiónicos, como los BNMNDs. En muchas situaciones, quemados, malignidad, inflamación crónica, sepsis, las concentraciones plasmáticas de los reactantes de fase aguda como a1-AGP están aumentadas.
    La inflamación sistémica está asociada a un fenómeno de resistencia a los BNMND (resistencia al atracurio y cis-atracurio) y es debida a un aumento de la unión del fármaco a la alfa 1-glycoproteí­na ácida.
    Esta resistencia se puede manifestar bien como un retraso en el inicio del efecto, un bloqueo incompleto a pesar de la dosis adecuada o un rápido recobro de la parálisis.
    Fink H, Luppa P, Mayer B, Rosenbrock H, Metzger J, Martyn JA, Blobner M. Systemic inflammation leads to resistance to atracurium without increasing membrana expresión of acetylcholine receptors. Anesthesiology 2003 Jan;98 (1):82-8.
    La conclusión es: la monitorizacion neuromuscular no deberia ser una excepción sino una regla.
    Un cordial saludo y enhorabuena por tu aportación
    Joaquin

  • Muchas gracias Joaquin por tu comentario. Estoy plenamente de acuerdo con tu conclusión, y en este sentido cabe preguntarse ¿porque la monitorización del BNM no constituye una demanda básica, máxime si consideramos que la evaluación objetiva de la respuesta es fundamental en nuestra práctica clí­nica?.
    Seguro que existen múlpiles respuestas……

    Un saludo

  • Podemos aportar esta primera observación (“pesimista”) sobre la falta de monitorización de la función neuromuscular:
    La práctica clí­nica demuestra que la monitorización neuromuscular es una excepción. La buena práctica basada en la evidencia dicta que los pacientes deben alcanzar un ratio del TDC de 0.9 medido mediante un monitor objetivo, antes de ingresar en la sala de reanimación. La medicina basada en la evidencia es el uso consciente, explí­cito y juicioso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales. Entonces porque la medicina basada en la evidencia no se aplica en la práctica diaria con la valoración instrumental de la función neuromuscular?
    La razón de más peso es la “falta de información”: La parálisis residual no es considerado de interés. Muchos clí­nicos afirman que nunca vieron un caso de bloqueo residual en la reanimación. Focalizando un paciente que esta hipoxémico, obstrucción de ví­a aérea, o no está confortable en la reanimación, lo habitual en los anestesistas es pensar que el bloqueo residual no es la causa. Es decir, el mensaje parece ser: “I must be doing things right, because it never happened to me”. Esto te puede hacer pensar que algunas veces la evidencia no es una norma a seguir, ya que el problema no es considerado de interés. Y el nivel de recomendación es bajo en la lista de prioridades.
    En definitiva, nos preocupa más…pensar en el siguiente caso y nos olvidamos de los peligros potenciales del paciente que acabamos de dejar en la unidad de reanimación. ¿Quién se preocupa del Adductor pollicis?
    Donati F. Neuromuscular Monitoring: What evidence do we need to be convinced? A-A 2010; 111: 6-8.
    Viby-Mogensen J, Claudius C. Evidence-Based Management of neuromuscular block. Anesth Analg 2010; vol 111: 1-2.
    Bevan DR. How much relaxation? Can J Anesth 1995; 42:2: 93-5.

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