Administración intencionada de bupivacaí­na / levobupivacaí­na intravenosa: revisión de la literatura. Caso clí­nico

Comunicamos el empleo de levobupivacaí­na en perfusión intravenosa para control del dolor intenso agudo de caracterí­sticas neuropáticas en un paciente afecto de metástasis hepáticas y pulmonares, tras ser sometido a una quimioembolización hepática.
Gerónimo Pardo, M., Monsalve Naharro, JA., López Pérez, A.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

Resumen

Comunicamos el empleo de levobupivacaí­na en perfusión intravenosa para control del dolor agudo intenso de caracterí­sticas neuropáticas en un paciente afecto de metástasis hepáticas y pulmonares tras ser sometido a una quimioembolización hepática.

Introducción

Desde hace décadas se contempla el empleo de anestésicos locales por ví­a intravenosa con intención terapéutica, si bien el control del dolor ha sido la indicación más habitual y los anestésicos locales más comunmente empleados han sido la procaí­na (1) y posteriormente la lidocaí­na (2). Es bien conocido que la bupivacaí­na posee un efecto anestésico/analgésico más potente que los 2 anestésicos anteriormente citados, pero los autores no conocemos referencias de su empleo sistémico. Es más, desde que el residente inicia su andadura como anestesiólogo es advertido de que la administración intravenosa accidental de bupivacaí­na causa serios efectos adversos e incluso el fallecimiento del paciente, lo cual sí­ ha sido documentado (3-7).

La levobupivacaí­na, el isómero levógiro de la bupivacaí­na racémica, fue introducida en la práctica clí­nica para la realización de técnicas locorregionales con el fin de reducir el potencial tóxico pues, a priori, posee un mejor perfil de seguridad que el isómero dextrógiro (8-9). No obstante, también han sido comunicados casos de toxicidad por levobupivacaí­na tras la realización de bloqueos locorregionales (10-12) o tras su administración errónea intravenosa directa (13).

A continuación comunicamos el caso de un paciente afecto de dolor neuropático agudo, dolor que quedó satisfactoriamente controlado tras la administración intencionada de levobupivacaí­na en perfusión intravenosa.

Caso Clí­nico

Paciente varón de 51 años y 75 kg. de peso, con antecedentes de resección anterior de recto y de resección de metástasis hepáticas y pulmonares por adenocarcinoma de recto.

En la actualidad, afecto de nuevas metástasis pulmonares y hepáticas, pendiente de confirmación de metástasis vertebrales.

Sufrí­a un cuadro de dolor irruptivo de caracterí­sticas neuropáticas a nivel torácico irradiado en cinturón a epigastrio, agravado por el decúbito supino y con interferencia del reposo nocturno.

En tratamiento por la Unidad del Dolor, con la siguiente pauta: oxicodona/naloxona 25/12,5-0-40/20 mg., dexibuprofeno 400 mg./12h., paracetamol 1 g. nocturno, y rescates de fentanilo intranasal 100 mcg. ad libitum.

Como parte del manejo de su dolor fue indicada la realización de quimioembolización de metástasis hepáticas, la cual se realizó mediante acceso por arteria femoral.

En la técnica anestésica la colocación de un catéter epidural fue desestimada por la posibilidad de que existiesen metástasis vertebrales, y se realizó una sedación profunda basada en perfusiones de propofol (1 mg./kg./h.) y remifentanilo (0,15 mcg./kg./min.).

Al final del procedimiento se le administró un bolo intravenoso de 75 mcg. de fentanilo y se ingresó en la Unidad de Recuperación Postanestésica (URPA) para vigilancia con la recomendación por parte de los radiólogos intervencionistas de permanecer durante 24 horas en reposo absoluto.

En el postoperatorio inmediato presentó cuadro de dolor intenso, EVA 10,  requiriendo un nuevo bolo de 150 mcg. de fentanilo junto con 6 mg. de morfina, así­ como la administración de 1 g. de paracetamol y de 50 mg. de dexketoprofeno, con resultado de mí­nima reducción en la intensidad del dolor.

Ante las caracterí­sticas de dolor neuropático se decidió administrar un bolo de 100 mg. de lidocaí­na intravenosa, con mí­nima reducción del dolor.

Tras ello, se decidió administrar una perfusión de levobupivacaí­na intravenosa. Se solicitó el consentimiento del paciente, el cual fue obtenido verbalmente. Se inició la administración intravenosa de 50 mg. de levobupivacaí­na diluida en 500 mL. de suero salino fisiológico a una velocidad de infusión de 250 mL./h., con vigilancia monitorizada continuada y presencia del anestesiólogo de guardia encargado de la URPA. Como medida preventiva adicional fue localizado un frasco de emulsión lipí­dica al 20%.

La evolución del dolor fue favorable. Al inicio de la infusión de levobupivacaí­na tení­a un valor de 8 puntos en la escala EVA y en unos 10 minutos comenzó a descender hasta llegar a un mí­nimo de 2, mantenido hasta el final de la perfusión.

El paciente permaneció confortable y calmado, y no refirió experimentar ningún sí­ntoma compatible con toxicidad leve por el anestésico local. Se mantuvo hemodinámicamente estable con reducción, dentro de rango de normalidad, de los valores de frecuencia cardí­aca y tensión arterial, atribuibles al control del dolor.

Hasta su alta de la URPA requirió 2 bolos adicionales de rescate con Fentanilo IV.

El tratamiento analgésico para el alta fue modificado según indicaciones de la Unidad del Dolor.

Discusión

Hemos comunicado un caso en el que la administración de levobupivacaí­na en perfusión intravenosa permitió rescatar una situación de dolor neuropático agudo tras una quimiembolización hepática. Varios aspectos merecen ser comentados.

La situación clí­nica del paciente demandaba una actuación rápida, tanto por el intenso dolor que sufrí­a como por el continuo movimiento al que le obligaba el dolor. Situaciones clí­nicas similares a ésta son difí­ciles de prever y cuando ocurren generan actuaciones diversas en función de la experiencia del médico responsable y del contexto socioeconómico en el que trabaje.

En nuestro caso la naturaleza neuropática del dolor nos condujo a emplear anestésicos locales por ví­a sistémica, y elegimos de inicio la lidocaí­na porque es el anestésico local que mayor confianza nos ofrecí­a por experiencia propia y por soporte bibliográfico (2). Sin embargo, un primer bolo intravenoso de lidocaí­na fue ineficaz y, por ello, en lugar de continuar con una perfusión, nos planteamos administrar un anestésico local más potente.

Elegimos la levobupivacaí­na porque, teóricamente, presenta un perfil de eficacia similar a la bupivacaí­na racémica con un perfil de seguridad mejorado (8-9), y con esta nueva actuación el dolor quedó controlado. Estamos convencidos de que otros anestesiólogos habrí­an empleado alternativas diferentes de haberse visto involucrados en esta tesitura y también de que nuestra actuación puede ser calificada como temeraria por algunos lectores, pero a continuación queremos mostrar que el peligro de la administración de levobupivacaí­na intravenosa no deriva tanto de la ví­a de administración (intravenosa) como del modo de empleo, siendo la perfusión mucho más segura que el bolo.

Efectivamente, existe numerosa literatura soportando la idea de que la administración intravenosa accidental en bolos de dosis de bupivacaí­na o levobupivacaí­na calculadas para la realización de técnicas locorregionales ha ocasionado efectos adversos importantes en los pacientes. Dado que siempre existe incertidumbre acerca de la cantidad de anestésico que ha podido alcanzar la circulación sistémica, de entre los numerosos ejemplos comunicados de toxicidad por bupivacaí­na o levobupivacaí­na hemos destacado aquellos casos en los que el anestésico ha sido infundido directamente por ví­a intravenosa y, por tanto, se conoce precisamente la dosis y la cronologí­a de los efectos (13-17) (Tabla 1). Salvo un caso de error humano, en el que la administración se hizo intravenosa en lugar de epidural (15), los otros 4 fueron debidos a confusiones del anestésico con el antibiótico por no identificar adecuadamente la medicación (13,14,16,17), error que es fácilmente prevenible realizando un correcto etiquetado pero que sigue sucediendo (18). Todos estos casos de administración intravenosa por error evolucionaron favorablemente (Tabla 1).

Tabla 1.- Administración intravenosa por error de bupivacaí­na/levobupivacaí­na

tabla1-bupivacaina

Por otra parte, la infusión intravenosa intencionada de bupivacaí­na (19-42) o de levobupivacaí­na (42-44) no es una novedad en la literatura médica (Tabla 2). En estos 26 trabajos se puede observar heterogeneidad tanto en los objetivos del estudio como en los sujetos participantes en ellos. En voluntarios sanos ha sido estudiado el comportamiento farmacocinético (20,27,30,31,36-38,41) y el potencial de toxicidad mediante el estudio de los efectos neurológicos centrales (27,31,33,40,43), los efectos cardiovasculares (27,29,32-34,37,40,42,43) y los efectos sobre la capacidad respiratoria (29). En pacientes sometidos a anestesia también han sido estudiados los efectos cardiovasculares (35) y respiratorios (19).

Muchos de los trabajos publicados tienen como objetivo estudiar la eficacia de la dosis test para detectar inyección intravascular inadvertida durante la realización de técnicas locorregionales, lo cual ha sido estudiado en gestantes con epidural de parto (22,26) y en pacientes sometidos a anestesia, tanto adultos (21,23,44) como niños (24-25).

Finalmente, queremos resaltar una lí­nea de investigación en especial ya que, al igual que en el caso presentado, los investigadores pretendí­an estudiar el potencial terapéutico de la administración intravenosa intencionada de bupivacaí­na, en concreto para atenuar el efecto broncoconstrictor en situaciones de hiperreactividad bronquial, y esto lo estudiaron en sujetos afectos de reactividad bronquial, tanto voluntarios (28) como pacientes sometidos a anestesia (39).

Tabla 2.- Administración intravenosa intencionada de bupivacaí­na/levobupivacaí­na

tabla2-bupivacaina

La seguridad de estas actuaciones ha sido muy elevada. En estas 26 comunicaciones citadas se describen 444 administraciones intravenosas de bupivacaí­na racémica a 408 pacientes, y 57 de levobupivacaí­na a otros 57 pacientes, para un total de 501 administraciones en 451 pacientes (14 pacientes recibieron ambos preparados (42)). Sólo hay descrito 1 caso de efecto adverso severo: se trataba de una voluntaria joven que presentó 2 crisis convulsivas 135 minutos tras el inicio de una perfusión de bupivacaí­na a 2 mg./min., con la que las concentraciones plasmáticas obtenidas fueron a priori seguras (inferiores a 1,2 mg./L., muy lejos de los 4 mg./L. considerados tradicionalmente como umbral convulsivo) (45). La joven se recuperó sin secuelas.

En esas comunicaciones también hay descritos efectos adversos no severos. Lógicamente estos efectos adversos fueron numerosos en los 56 voluntarios participantes en las 5 investigaciones cuyo objetivo era infundir el fármaco hasta la aparición de algún signo o sí­ntoma de toxicidad (31,37,40,42,43). Pero en el resto de 430 administraciones a 394 sujetos la administración de bupivacaí­na o levobupivacaí­na fue bien tolerada a las dosis administradas o sólo causó molestias leves. En nuestro caso la perfusión de levobupivacaí­na fue muy bien tolerada.

El modo de empleo de levobupivacaí­na elegido merece una amplia reflexión en cuanto a la elección de la dilución, de la velocidad de infusión y del tiempo de infusión.

Carecemos de referentes válidos para guiar la dosificación de levobupivacaí­na intravenosa administrada con intención analgésica. La velocidad de infusión que decidimos emplear fue de 25 mg./h. (0,42 mg./min.) durante 120 minutos para una dosis total de 50 mg. (0,67 mg./kg. en este paciente concreto). Esta pauta surge de la conveniencia arbitraria de diluir una ampolla de 10 mL. de levobupivacaí­na 0,5% en un suero salino fisiológico de 500 mL., y administrarla durante 2 horas, dilución que además garantiza la imposibilidad de que pueda ser administrado por accidente una cantidad elevada de fármaco en poco tiempo con las consecuencias que ya hemos comentado (13-17) (Tabla 1).

Las velocidades de infusión empleadas por los autores de los trabajos resumidos en la tabla 2 son diversas. Existe coincidencia en la velocidad de infusión elegida por los autores cuyo objetivo era investigar la toxicidad, 10 mg./min. (31,37,40,42,43), pero el resto oscilan entre un máximo de 7,5 mg./min. y un mí­nimo de 0,25 mg./min. (Tabla 2). Algunos de estos trabajos eligieron la velocidad de infusión basándose en que a dicha velocidad se alcanzan concentraciones plasmáticas similares a las que se obtienen tras la realización de una técnica locorregional (28,33,34,39).

Comparadas con ellas nuestra velocidad de infusión parece muy reducida, pues sólo es superior a los 0,25 mg./min.empleados en voluntarios con reactividad bronquial (28), pero realmente se desconoce qué concentración plasmática libre podrí­a ser efectiva para lograr analgesia cuando la bupivacaí­na/levobupivacaí­na es administrada por ví­a sistémica ya que en humanos no ha sido llevada a cabo ninguna investigación sobre su capacidad analgésica cuando es infundida por ví­a intravenosa. De hecho, en el contexto de la administración intravenosa existe un número escaso de investigaciones sobre la concentración plasmática libre (38,40,41) comparado con las que investigaron la concentración plasmática total (20,27-42).

La bupivacaí­na/levobupivacaí­na circula unida en un elevado porcentaje a proteí­nas plasmáticas (albúmina y especialmente alfa-1-glicoproteí­na ácida), por lo que la relación entre la fracción plasmática libre y total depende del estado proteico del paciente (46-47). Por tanto, desde un punto de vista farmacocinético está justificado reducir las velocidades de infusión en situaciones de hipoproteinemia.

En el caso de nuestro paciente no existí­a hipoproteinemia (6,8 g./dL.) ni hipoalbuminemia (4 g./dL.), por lo que era poco probable que estuviese baja la concentración de alfa-1-glicoproteí­na ácida (no estaba determinaba). A pesar de ello, nuestra intención fue titular la velocidad inicial al alza según los requerimientos de dolor, pero esta velocidad no fue modificada porque el dolor quedó rápidamente controlado. No obstante, debemos recordar que la administración de levobupivacaí­na no fue un hecho aislado, sino que se hizo en un contexto en el que ya habí­an sido administrados opioides y lidocaí­na, por lo que es lógico suponer que se produjo algún efecto analgésico si no sinérgico sí­, al menos, aditivo.

El tiempo de infusión fue producto igualmente de una mezcla de conveniencia y prudencia. Una vez completada la dosis de 50 mg.. y con el paciente notablemente satisfecho en cuanto al control del dolor y libre de efectos adversos, decidimos no continuar con la infusión por precaución. Si la velocidad de infusión excede la velocidad de eliminación los niveles plasmáticos de levobupivacaí­na aumentarán continuamente y, finalmente, podrí­an aparecer signos de toxicidad. Lógicamente, en el contexto de la perfusión continua las concentraciones plasmáticas de un fármaco irán elevándose con el tiempo conforme se aproximan a la situación de estado de equilibrio (29,32,34,35,40).

Además de ello, conforme el dolor del paciente iba desapareciendo irí­a reduciéndose también el efecto dilucional del estado hiperdinámico generado por dicho dolor, lo cual contribuirí­a al incremento de las concentraciones plasmáticas del fármaco (48). En el caso de la voluntaria sana joven que sufrió una convulsión, Hasselstrom y Mogensen atribuyen dicha convulsión en parte a un descenso del 33% en el gasto cardí­aco, lo cual contribuirí­a al incremento de la concentración plasmática de bupivacaí­na (45).

Y, por último, debemos considerar que en la degradación oxidativa de la levobupivacaí­na intervienen los sistemas microsomales de la isoforma CYP3A4 del citocromo p450 (49), los cuales están localizados predominantemente a nivel hepático (50). Desconocí­amos la reserva funcional hepática del paciente, pero sospechábamos que no debí­a ser buena debido tanto a su patologí­a de base como al procedimiento realizado.

Por estas 3 razones decidimos prudentemente no continuar con la infusión de levobupivacaí­na.

La conclusión es que la infusión intravenosa cuidadosa de levobupivacaí­na puede ser una alternativa válida para el manejo de situaciones de dolor neuropático agudo de difí­cil control. Por supuesto, somos conscientes de que esta actuación merece ser estudiada en el contexto de un ensayo clí­nico reglado, lo cual no es óbice para que los facultativos que no estamos en disposición de realizar tales ensayos nutramos la literatura médica con casos clí­nicos o series de casos.

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Manuel Gerónimo Pardo
Doctor en Medicina. Especialista en Farmacologí­a Clí­nica
Especialista en Anestesiologí­a y Reanimación
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
José Angel Monsalve Naharro
Especialista en Anestesiologí­a y Reanimación
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
Alfonso López Pérez
Especialista en Anestesiologí­a y Reanimación
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
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