Betabloqueo perioperatorio: ¿mito o realidad?

El dulce sueño del betabloqueo perioperatorio sufre un duro revés con la publicación en 2008 del estudio POISE. Los autores, en un estudio de alta calidad metodológica, observaron una prevención de infarto de miocardio no fatal pero a expensas de una mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares (ACVAs) lo que contribuí­a a una mayor mortalidad dentro del grupo de tratamiento.
Daniel Paz Martin MD PhD DESA EDIC.
Unidad de Reanimación. Servicio de Anestesiologí­a y Reanimación.
Complejo Hospitalario de Toledo.

Original:

Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole GD, Mayet J. Meta-analysis of secure randomised controlled trials of β““bockade to prevent perioperative death in non-cardiac surgery. Heart Published Online First: doi:10.1136/heartjnl-2013-304262.

Introducción:

Se estima que entre el 1-5% de los pacientes que se intervienen de cirugí­a no cardiaca sufren un evento cardiovascular perioperatorio (Mangano DT, Anesthesiology 1990); el 1,1% de los pacientes desarrollará un infarto agudo de miocardio perioperatorio con una mortalidad entorno al 15-25% (Lee TH, Circulation 1999). Entre el 0,5-0,9% experimentan una muerte perioperatoria de origen cardiaco (Boersma E, Am J Med 2005)

Durante la última década se ha preconizado el betabloqueo perioperatorio (BBPO) en la cirugí­a no cardiaca. De hecho, tanto la European Society of Cardiology (ESC) como el American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) recogen en sus guí­as clí­nicas recomendaciones  acerca del inicio de BBPO.

BBPO-tabla1

Tabla 1. Recomendaciones BBPO de la ESC (rojo) y de la ACCF/AHA (negro)

 

El dulce sueño del BBPO sufre un duro revés con la publicación en 2008 del estudio POISE (Deveraux PJ, Lancet 2008). Los autores, en un estudio de alta calidad metodológica, observaron una prevención de infarto de miocardio no fatal pero a expensas de una mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares (ACVAs) lo que contribuí­a a una mayor mortalidad dentro del grupo de tratamiento.

La polémica surge el 17 de Noviembre 2011 cuando, en una nota de prensa, el Erasmus Medical Center (Rotterdam) comunica el cese del Dr. Poldersmans por“ violaciones de la integridad académica“  (http://www.theheart.org/article/1315171.do)

La magnitud de la noticia radica en que Poldersmans es el primer autor de las guí­as de Manejo perioperatorio en cirugí­a no cardiaca de la ESC (Poldersman, Eur Heart J 2009) y responsable de la familia de estudios que constituyen la principal evidencia de la reducción de la mortalidad con el BBPO; los estudios Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation (DECREASE) que quedan desde ese momento totalmente desacreditados.

En el presente metaanálisis, los autores analizan los estudios controlados y randomizados  publicados hasta el momento pero excluyendo aquellos de la familia DECREASE, considerados inseguros, para conocer la mejor evidencia disponible sobre el BBPO.

Métodos:

Se realizó una búsqueda en Medline, en el Cochrane Central Register of Randomised Controlled Trials, en el portal del WHO International Clinical Trials Registry, en EMBASE y en CINAHL.

Se excluyeron aquellos estudios no randomizados, los que comparaban BBPO con otros tratamientos, aquellos en los que se administraba una única dosis preoperatoria y aquellos que no realizaban análisis por intención de tratar.

Objetivo principal: mortalidad por todas las causas a los 30 dí­as.

Objetivos secundarios, infarto de miocardio no fatal, ACVA e hipotensión.

Resultados principales: Se encontraron 11 estudios randomizados y controlados que cumplí­an los criterios de inclusión. De estos dos pertenecí­an  a la familia DECREASE. Los 9 restantes contemplaban un total de 10529 pacientes.

El inicio del BBPO se asoció con un incremento de la mortalidad del 27% (RR 1,27, IC95% 1,01-1,6%  p=0,04). Se encontró poca heterogenicidad entre los estudios (I2 = 0% p=0,68).

Dentro de los objetivos secundarios destaca:

  • Infarto de miocardio no mortal: 6 estudios presentaban estos resultados. El BBPO redujo el riesgo de sufrir esta complicación. (RR 0,73 IC95% 0,61-0,88 p=0,001)
  • ACVA: el BBPO incrementó el riesgo de sufrir ACVA (RR 1,73 IC95% 1-2,99)
  • Hipotensión: 6 estudios presentaban estos datos, produciéndose esta complicación con más frecuencia en el grupo de tratamiento que en el control (RR 1,51 IC95% 1,37-1,67 p<0,00001).

Discusión:

Durante el perioperatorio existe un incremento del tono adrenérgico con aumento de la frecuencia y de la contractilidad cardiaca lo que provoca un mayor consumo miocárdico de oxí­geno.

BBPO-tabla2

Tabla 2. Revised Cardiac Risk Index de Lee

El Score de LEE (Tabla 2) es actualmente uno de los í­ndices predictivos más empleados para evaluar el riesgo cardiaco perioperatorio en cirugí­a no cardiaca (Lee TH, Circulation 1999)

Teóricamente los betabloqueantes presentarí­an una serie de beneficios potenciales entre los pacientes con factores de riesgo que se someten a intervenciones quirúrgicas; reducen la demanda miocárdica de oxí­geno, pueden ayudar a prevenir la aparición de arritmias y al prolongar la diástole mejorarí­an el aporte de oxí­geno al miocito.

Parece estar claro que aquellos pacientes con tratamiento betabloqueante crónico antianginoso presentan un riesgo aumentado de complicaciones isquémicas si se retira esta medicación perioperatoriamente (ESC) (ACCF/AHA). Sin embargo ha sido objeto de debate si el BBPO debe indicarse de novo en otras circunstancias clí­nicas desde que Mangano en NEJM 1996 publicara el artí­culo hasta aquella fecha con un mayor nivel de evidencia del beneficio del BBPO.

En 2008 Deveraux publica en The Lancet el estudio randomizado y controlado con mayor tamaño muestral realizado hasta nuestros dí­as. El estudio POISE, con un total de 8351 pacientes repartidos en 190 centros de 23 paí­ses, evalúa mayor número de pacientes que todos los estudios que han demostrado beneficio del BBPO hasta la fecha juntos.

El tratamiento con metoprolol previno el infarto de miocardio no fatal con una incidencia de 3,1 % frente al 5,1% del grupo control p=0,008 pero a costa de una incidencia mayor de ACVAs del 1% frente al 0,5% del placebo p=0,0053 y una mayor mortalidad global en el grupo de BBPO de 3,1% frente a 2,3% p=0,0317.

En este metaanálisis, una vez excluidos los estudios DECREASE, los resultados están poderosamente influidos por lo resultados del estudio POISE. Por esta razón se podrí­an realizar a este trabajo las crí­ticas que se han realizado al POISE en los últimos años;

  • La dosis fija de de metoprolol de 100mg de la formulación de liberación prolongada 2-4h antes de la cirugí­a ha sido considerada por algunos autores una dosis excesiva.
  • Ausencia de titulación de dosis. Pacientes jóvenes y ancianos con diferentes procesos mórbidos recibieron la misma dosis de metoprolol.
  • Subgrupos sin suficiente poder estadí­stico para detectar diferencias en función de los factores de riesgo cardiaco presentes.

Si por una parte es cierto que el protocolo empleado en el estudio POISE es discutible, no es menos cierto que sin este estudio, que no puede ser ignorado por su importante tamaño muestral, el resto de trabajos no ofrecen evidencia suficiente para guiar al clí­nico en un sentido u otro.

En el presente metaanálisis el grupo control que no recibió BBPO presentó una disminución de la mortalidad del 21% con respecto al de BBPO. Los autores estiman que si se suspendiera el BBPO en los 2,5 millones de cirugí­as de moderado-alto riesgo de UK se podrí­a prevenir 10.000 muertes iatrogénicas cada año en este paí­s.

El trabajo concluye a la luz de los resultados que el empleo de BBPO aumenta la mortalidad un 27% por lo que la recomendación de su empleo deberí­a ser retirada de las guí­as clí­nicas y el BBPO quedar reservado al contexto de los estudios controlados y randomizados.

A dí­a de hoy sabemos que los betabloqueantes son buenos para el corazón, que podrí­an ser malos para el cerebro, sobre todo si se administran a altas dosis, y que la controversia acerca del BBPO continuará.

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Bibliografí­a

  1. 2009 ACCF/AHA Focused Update on Perioperative Beta Blockade: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2009;120:2123-2151 (PubMed) (Texto completo)
  2. Boersma E, Kertai MD, Schouten O et al.  Perioperative cardiovascular mortality in noncardiac surgery: validation of the Lee cardiac risk index. Am J Med 2005; 118: 1134-41 (PubMed)
  3. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S et al. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): A randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:1839-47 (PubMed)
  4. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA) Eur Heart J. 2009; 30: 2769-2812 (PubMed) (Texto completo)
  5. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM et al Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999; 100: 1043-1049 (PubMed) (Texto completo)
  6. Mangano DT. Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology 1990; 72: 153-84 (PubMed) (Texto completo)
  7. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. N Engl J Med 1996; 335: 1713-20 (PubMed) (Texto Completo)
Daniel Paz Martin MD PhD DESA EDIC.
Unidad de Reanimación. Servicio de Anestesiologí­a y Reanimación.
Complejo Hospitalario de Toledo.
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7 Comments

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  • La Cardiologia actual en el paciente agudo y en el crónico ha demostrado con probada eficacia en los estudios y en el dia a dia que los betabloqueantes son una indicación sin genero de duda en muchas patologí­a:Postoperado de cirugí­a cardiaca, antiarritmico,i.cardiaca crónica y aguda,c.isquemica…
    Se trata de un magnifico estabilizador de membrana/antiarritmico.Esta probado su uso como sinergia con drogas vasoactivas como el levosimendan en i.cardiaca aguda con resultados magnificos. Curiosamente en estos pacientes, mucho mas inestables que muchas cirugí­as regladas no han demostrado que su uso aumente la incidencia de isquémica cerebral. El betabloquqante no previene el infarto agudo de miocardio.Esta patologí­a se produce por una rotura de placa de ateroma con la consiguiente activación de cascada de coagulación y agregación plaquetaria. El betabloqueante en esta circusntancia disminuye la demanda de oxí­geno,amplia la duración de la diástole(fase donde aumenta la perfusión coronaria) y es un buen antiarrtimico que proteje de arritmias ventriculares.
    No se si en estos estudios se aplicaron betabloqueantes intravenosos cuyo intenso efecto vasodilatador puede ser un problema hemodinámico grave sin existen lesiones vsculares definitivas. Obviamente, en la dillatada experiencia que tengo en el uso de estos fármacos, y habiendo vivido en los últimos años un cambio de la indicación intravenosa a otra en la fase aguda del infarto, precisamente por efectos hipotensores, yo recomendarí­a el uso de estos fármacos previos a la cirugí­a pero via oral; además hay principios activos de vida corta y efecto inmediato.Se me ocurre que el mecanismo por el cual el betabloqueante puede provocar accidentes cerebrovasculares es una hipotensión severa. Este efecto secundario es prácticamente nimio en los tratamiento orales donde se pueden observar discretí­simas hipotensiones que ni mucho menos tienen entidad para provocar infartos cerebrales cuando , además, existe un arsenal de medidas hoy en dia en la sala quirúrgica para tratar una leve hipotensión.
    El problema en este caso de los metanalisis es que deben hacerse con diferentes tipos y dosis de fármaco y seguro que en muchas ocasiones intravenosos. Por ello los resultados no son tan reproducibles.
    Estamos usando en el dia a dia betabloqueantes orales en pacientes en shock y no vemos en nuestra practica diaria infartos cerebrales. La evidencia que hay actualmente en el uso de estos fármacos y mi experiencia en el área de paciente crí­ticos me obligan a recomendarlos pues son , en el paciente critico,útiles,efectivos,previenen complicaciones graves y son muy seguros al administrar via oral aquellos que tienen vida corta como han sido metoprolol y atenolol.
    A lo mejor, también, con los resultados de este estudio,habrí­a que ampliar el preoperatorio para descartar lesiones vasculocerebrales extracraneales significativas en pacientes muy vasculopatas.Sabemos que estos pacientes pueden desarrollar un infarto cerebral por hipotensión de cualquier origen(en la inducción anestésica,uso de analgesia epidural,hemorragia en la cirugí­a…) y por supuesto no solo por betabloqueantes.
    No busquemos en estos fármacos a los culpables de infartos cerebrales que pueden ocurrir por otros motivos y muchas veces se podrí­an prevenir por un estudio preoperatorio mas extenso en pacientes elegidos(Doppler de troncos supraorticos,angioRM…).

    Dr.Raul Vicho
    Medico Intensivista
    Hospital Quiron Palmaplanas

  • El estudio POISE puede estar bien diseñado desde el punto de vista estadí­stico, pero dar una dosis fija de betabloqueantes poco antes de un acto anestésico, y después mantener dosis fijas, sin control exhaustivo del paciente, es clí­nicamente muy criticable. Ahora esta en marcha el POISE II que hace lo mismo con la clonidina, ya veremos los resultados.

  • Gracias Raul por tus comentarios.

    En efecto desde que en 1958 se introdujo el dicloroisoproterenol los betabloqueantes han sido muy empleados en la practica clí­nica moderna. De hecho recientemente se ha publicado e JAMA un estudio randomizado que sugiere la provocativa idea, a pesar de no ser ciego y en un sólo centro, de que el bloqueo adrenergico con esmolol podrí­a salvar vidas en pacientes sépticos (Morelli A. JAMA 2013).

    Con respecto al tema que planteamos si iniciar o no de novo el BBPO, los resultados del POISE nos obligaron a reexaminar la administración sistemática en pacientes quirúrgicos de riesgo intermedio-alto.

    Por supuesto que la hipotensión intraoperatoria puede deberse a múltiples causas, lo que nos obliga plantearnos si es este periodo el más indicado para iniciar un betabloqueo del tipo que sea. Pero es más, como bien dices en un quirófano existe todo tipo de medidas para tratar una hipotensión, sin embargo en el POISE la rama de tto continuó con metoprolol hasta el dí­a 30 con el paciente probablemente en planta de hospitalización con las limitaciones en cuanto a monitorización, detección ultraprecoz de hipotensiones y corrección de las mismas que existe en quirófano, en el postoperatorio inmediato o en una unidad de crí­ticos.

    En un reciente metaanalisis que revisa todos los estudios randomizados hasta la fecha ( Guay J, J Cardiothacic Vasc Anesth 2013) los 8 trabajos que analizaban el infarto cerebral incluí­an 11,737 pacientes y mostraron que el inicio de BBPO aumentaba el riesgo de esta complicación con un RR 2,18 (1,4-3,37) p=0,001 con un número necesario para producir un ACVA de 177 pacientes. De nuevo estos resultados estan poderosamente infuidos por el POISE.

    Estoy totalmente de acuerdo contigo en que el exceso de catecolaminas puede ser tóxico (que se lo pregunten al paciente con tako-tsubo) pero basándonos en los datos actuales (y no digamos si excluimos los resultados de Poldersmans) no serí­a prudente realizar la recomendación de generalizar el inicio de BBPO.

    Futuras investigaciones responderan, si el problema está en la ví­a de administración, en el tipo de monitorización que requerirí­an estos pacientes para unos resultados óptimos, en el tipo de betabloqueante ideal a utilizar según diferentes relaciones B1/B2, vida media (aquellos con vidas medias más largas podrí­an proteger más) o diferentes isoenzimas de la citocromo P-450 de los pacientes

    Un saludo

  • Gracias JA Fernández por tu aportación. No sabí­a que habí­a un POISE II en marcha pero lo vigilaremos de cerca. En la contestación que hago a Raúl voy un poco en tu linea.
    El metoprolol se continuó en planta durante 30 dí­as.
    Probablemente controlar la respuesta adrenérgica perioperatoria sea mejor que tener al paciente a 110 lpm durante 3 dí­as, tal vez el problema radica en el precio que hay que pagar por iniciar el betabloqueo sin una monitorización hemodinámica estrecha. Además, en todo momento discutimos de los resultados del POISE pero todavia plantea más dudas la generalización fuera del entorno de estudios randomizados y controlados.
    Pero como expongo en el texto “Si por una parte es cierto que el protocolo empleado en el estudio POISE es discutible, no es menos cierto que sin este estudio, que no puede ser ignorado por su importante tamaño muestral, el resto de trabajos no ofrecen evidencia suficiente para guiar al clí­nico en un sentido u otro”

    Un saludo

  • El ensayo POISE2 acaba de finalizar el reclutamiento de pacientes, llegando a un total de 10.000, los inicialmente fijados. Sin embargo, no se administran betabloqueadores en este estudio. Se trata de un ensayo clí­nico de diseño factorial en el que se administra AAS (o placebo) y clonicidna (o placebo)

  • Respecto al POISE II, yo personalmente y me consta que más anestesiólogos de varios centros, modificamos la elección de las técnicas anestésicas en los pacientes del estudio, evitando las técnias neuroaxiales, después de haber tenido un par de experiencias desagradables. No creo que esto quede reflejado en los resultados finales.

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