TIVA-TCI y Obesidad. 2ª parte: ¿Todos los modelos matemáticos sirven?

Los importantes cambios antropométricos que experimenta el paciente obeso mórbido suponen un desafí­o para la aplicación de los distintos modelos farmacológicos. En esta población, los cambios en el sistema cardiovascular generan un mayor impacto en la distribución inicial de los fármacos. Los modelos matemáticos propuestos para una población "normopeso", suponen unas condiciones clí­nicas ideales muy alejadas de la realidad antropométrica y hemodinámica que configuran la obesidad mórbida.
Pablo Herrera FEA Anestesiologí­a. Hospital H.U.V. Rocí­o de Sevilla.

Dos conceptos (que engloban varios parámetros) son fundamentales en los fármacos administrados por la ví­a intravenosa (IV): farmacocinética (FC) y farmacodinamia (FD), los cuales requieren en numerosas ocasiones, de la aplicación de diferentes ecuaciones matemáticas, convirtiéndolos en temas demasiado áridos para los clí­nicos lo cual hasta cierto punto es lógico, esta impopularidad es paradójica máxime si consideramos el importante impacto que tienen en la clí­nica.
No obstante, para poder explicar el comportamiento de los fármacos en el organismo, es fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y de ésta manera predecir el tiempo que tardará en aparecer el efecto de una dosis determinada y también poder estimar el momento de suspender una perfusión con el fin de obtener una educción más rápida.

FARMACOCINÉTICA
pk-pd1Se puede definir la FC como la relación que existe entre la dosis administrada y la Cp (concentración plasmática)  lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorción, distribución y biotransformación, en definitiva“ qué hace el organismo con el fármaco“. La FC determina la concentración de los fármacos en el receptor y por lo tanto contribuye a la intensidad de la respuesta observada.
Modificaciones en la FC ayudan a explicar respuestas diferentes entre las personas, ya que pueden existir distintas situaciones fisipatológicas: edades extremas, fracaso orgánico (renal, hepático) situaciones de hipo-hipervolemia.

FARMACODINAMIA 
Se define como la relación que existe entre la concentración plasmática y su efecto, en definitiva“ lo que el fármaco hace en el organismo“. Aunque las concentraciones de los fármacos se determinan en el plasma, su lugar de acción es la biofase, y es de especial interés evaluar las concentraciones en ese compartimento.

El principal problema en el paciente Obeso radica en que inicialmente los modelos propuestos suponen unas condiciones clí­nicas ideales, muy alejadas de la realidad antropométrica y hemodinámica de este tipo de pacientes.

Modelos clásicos: Marsh , Schnider, Minto, Ecuación de James. LIMITACIONES

modelos

Los modelos matemáticos de Marsh (1.991) y Schnider (1.998) comparten tres principios basicos:

Imagen2fca) La concentración plasmática (Cp) depende del compartimento central V1.

b) El Aclaramiento metabólico (Cl )depende de K10.

c) El rango objetivo de mantenimiento del fármaco se deduce de la ecuación Cp (mg/ml) x Cl /mg/Kg/min), es decir, V1 x K1.

Sin embargo hay una diferencia sustancial entre ambos modelos: la forma de conceptualizar y calcular V1.

a) Marsh: V1 depende del peso del paciente de forma directamente proporcional, y por ello, tras la administración de un bolo intravenoso del agente anestésico la Cp estará sujeta al peso del individuo. No obstante, su aclaramiento posterior será igual en todos los casos.

b) Schnider: Pese a introducir covariables para edad, peso, talla y masa magra que a priori le otorgan un carácter más certero, nos presenta un problema mayor en el paciente obeso al considerar un V1 predeterminado de 4.27L : independientemente del peso del paciente se adminitrará la misma dosis en la inducción suponiendo además misma concentración en t peak. Este modelo sólo admite la influencia del peso en la contante de eliminación k10 (aclaramiento metabólico) no así­, en las constantes de redistribución que las considera independientes del peso.

Advertimos una limitación muy importante en la población obesa: con el modelo Schnider un paciente obeso recibe menos propofol en la carga proporcionalmente al peso y un paciente con bajo peso recibe inicialmente 30% menos que con Marsh, pero al cabo de 30 min Schnider aporta 15% más que Marsh.

Ecuación de James. Limitaciones

Los importantes cambios antropométricos que experimenta el paciente obeso suponen un desafí­o para la aplicación de los distintos modelos farmacológicos. Por sus caracterí­sticas de vascularización y participación en los procesos FC y FD, la Masa Magra (LBM) se considera a efectos prácticos como la cantidad de tejido biológicamente activo. El peso corporal magro es el resultante de eliminar la masa grasa del peso corporal total. La Ecuación de James ha sido la Fórmula Clásica de calcular dicho peso magro (LBM) como factor de corrección de la cinética farmacológica en el paciente obeso en los Modelos de Schnider para Propofol o de Minto para Remifentanilo.

Así­ LBM (Kg) establece:

  1. a) Varones LBM= 1.10 x peso (Kg) ““ 128 x [peso (Kg)2/Altura (cm)2]
  2. b) Mujeres LBM= 1.07 x peso (Kg) ““ 148 [peso (Kg)2/Altura (cm)2]

La Ecuación de James ha demostrado una importante limitación: el cálculo de LBM es inexacto para pacientes varones con IMC superior a 40-42 Kg/m2 ó para pacientes mujeres con IMC superior a 35 Kg/m2. La explicación reside   en que la ecuación toma como base el peso en Kg del sujeto, es decir, su peso corporal total (TBW) habiéndose demostrado que el aumento del LBM no es proporcional al del TWB, cálculando entre un 20-40% menor, por consiguiente la Ecuación de James sobreestima el LBM.

Tal y como demuestran Janmahasatian et al existe un descenso progresivo en el ratio LBM/TBW en el paciente obeso, que se comporta como una unidad hemodinámica de alto gasto cardiaco (GC) con alteración en la distribución vascular regional con potencial repercusión FC (volumen de distribución, metabolización y pico plasmático) y FD (estrechamiento de la Cp en términos de rango efectivo).

Asumimos la necesidad de profundizar en escalas y modelos de cálculo que se ajusten de forma más precisa y fidedigna a la realidad de este grupo poblacional.

Alternativas a la Ecucación de James. Limitaciones.

Se han propuesto distintas escalas y fórmulas altenativas para la dosificación de agestes anestésicos en la población obesa al margen de la tradicional Ecucación de James. Entre ellas destaca el cálculo de dosis a partir del Peso Corporal Ideal, las alternativas de  cálculo del Peso Corporal Magro o las denominadas Escalas Alométricas.

* Peso Corporal Ideal (IBW): Peso corporal idóneo en términos de esperanza de vida de acuerdo a una altura dada. El cálculo de la dosis de agente anestésico de acuerdo al peso corporal ideal presenta dos limitaciones importantes:

     1- Todos los pacientes con la misma altura  tienen asignado un peso correspondiente sin pormenorizar la cualidad de dicho peso, es decir, qué ratio de distribución presenta éste en térmnios de LBM y TBW.

     2- Todos los pacientes con la misma altura reciben la misma dosis. Aplicado a la población obesa el cálculo del peso corporal ideal supone una infraestimación respecto a su LBM y por extensión una infradosificación.

* Peso Corporal Magro (LBM): El paciente obeso presenta un aumento no lineal del TBW, LBM y Peso Graso, habiéndose demostrado una estrecha relación entre el valor del LBM y el GC del paciente que van a determinar el comportamiento FC del agente en sus fases de distribución y tasa de aclaramiento tras su adminitración. Queda demostrado que la relación LBM/TBW es menor en los pacientes obesos que en los mesomórficos representando en el paciente obeso el LBM un 20-40% del exceso de peso. Asimismo se sabe que el aclaramiento absoluto de las drogas es mayor en el paciente obeso incrementándose en una relación no lineal con el TBW y lineal en el LBM. La FD también se ve afectada en el obeso, dado los desequilibrios de la función cardí­aca y respiratoria con la consecuente necesidad de estrechar la ventana terapéutica y rango objetivo del fármaco.

La Ecuación de Janmahasatian et al (año 2.005) fue diseñada para el cálculo del LBM sobre un grupo poblacional de 373 pacientes obesos (IMC calculado entre 17.1 y 69.9 Kg/m2), donde carecí­a de precisión la Ecucación de James. Se introdujo un parámetro novedoso: Masa Libre de Grasa como expresión de Masa Farmacocinética (mFK), esto es, masa biológicamente activa donde se relacionaba Peso y Dosis para alcanzar una determinada Concentración Plasmática en un amplio abanico de pacientes (entre 40 y 210 Kg) intentando corregir el crecimiento exponencial del TBW como impacto en la cinética del agente.

Fórmula mFK = 52 / [1 + (196,4 x e (-0,025TBW) ““ 53.66 / 100]

La aplicación de la fórmula confirmaba la hipótesis de un crecimiento no lineal del ratio LBM/TBW: Para un TBW estándar de 70Kg resultaba una mFK similar de 65Kg pero para un valor extremo de TBW de 160 y 200 Kg resultaban mFK sensiblemente dispares de 107 y 109 Kg respectivamente, es decir, incrementos del TBW de 40 Kg tení­an un mí­nimo correlado de masa farmacocinética de 2 Kg, sin duda muy llamativo.

Las conclusiones fueron satisfactorias, dado que no sólo suponí­a una válida aproximación sino que además su determinación no se veí­a artefactada por los valores extremos tal y como ocurrí­a con la Ecuación de James. Su aplicación al Modelo TCI Remifentanilo Minto demostró una mayor concordancia entre la concentración plasmática predicha y la observada en ng/ml.

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GATIV ( Grupo de Anestesia Total Intravenosa)

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