Antioxidantes, ¿una terapia real?

La administración de antioxidantes en los pacientes críticos y quirúrgicos resulta alentadora por posibles efectos beneficiosos en el control del desequilibrio redox presente en estas situaciones clínicas. Hipotéticamente su administración podría reportar efectos beneficiosos de inmediato y en la evolución posterior de nuestros pacientes. En esta decisión, los/as anestesiólogos/as tenemos una responsabilidad enorme si su utilidad se demuestra, obteniendo un beneficio considerable en diferentes resultados. A día de hoy conocemos algunas pautas a través de diferentes guías clínicas y publicaciones, pero ante la disparidad de las conclusiones obtenidas hasta el momento se nos plantea la rentabilidad real de su uso.
Rubio López JD (1), Cidoncha Rodríguez JJ (2), Pérez Navero MP (2)
(1) Médico Residente en Anestesiología y reanimación del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba (España).
2) Médico Adjunto en Anestesiología y reanimación del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba (España).

Introducción

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son producto de la metabolización del oxígeno celular y poseen funciones cruciales en procesos fisiológicos normales. El desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la protección antioxidante finaliza en un estado de estrés oxidativo. Su desarrollo provoca paulatinamente muerte celular para finalizar estableciendo la enfermedad debido al fallo orgánico provocado. El estrés oxidativo es resultado de una compleja red que relaciona la inflamación, la disfunción mitocondrial y la lesión provocada por la isquemia-reperfusión. Igualmente influyen aspectos relacionados con el paciente (comorbilidades, hábitos tóxicos, genética), el estado fisiopatológico (cirugía, soporte hemodinámico, respiratorio o renal), administración de agentes anestésicos y farmacológicos (duración, técnica), y el estado nutricional.

Estas especies reactivas forman parte de la biología celular y del metabolismo oxidativo activando señales celulares de inmunidad, de diferenciación celular y de apoptosis4. El organismo humano posee un sistema enzimático de control sobre éstas, catalasa y glutatión – peroxidasa son un ejemplo. Además, otros elementos no enzimáticos como las vitaminas obtenidas en la dieta y componentes producidos por el propio organismo como la coenzima Q10 sirven de esta misma función antioxidante.

La administración de antioxidantes puede suponer alguna rentabilidad, pero existe controversia en distintos aspectos de su manejo. Nos proponemos entender aspectos esenciales de la fisiopatología, analizar los resultados obtenidos hasta la actualidad y discutir la conclusiones y recomendaciones actuales para nuestra práctica clínica.

Desarrollo

El estado fisiopatológico del período perioperatorio y de los pacientes críticos supone un descontrol evidente del equilibrio de oxidación-reducción de un organismo humano. El irrebatible consumo de antioxidantes resultante es mayor y la idea de una simple reposición farmacológica para obtener rendimiento resulta esperanzador.

A través de una revisión bibliográfica realizada mediante Pubmed, seleccionamos artículos relevantes para la mayor comprensión de la fisiología y el manejo de los siguientes elementos.

Vitamina C

Actualmente la vitamina C es uno de los elementos más estudiados. Esta vitamina es un micronutriente esencial y pleiotrópico, es decir, está involucrado en varios procesos fundamentales independientes del organismo humano. Defiende a las membranas celulares y al DNA frente al exceso de radicales libres. Es precursor para la producción de catecolaminas endógenas, fundamentales en el mantenimiento del tono vascular1-2. También evita el daño endotelial y su implicación en la inmunidad parece indiscutible3.Su administración se ha relacionado con la disminución de incidencia de arritmias o la estancia hospitalaria en paciente sometidos a cirugía cardíaca, pero su administración excesiva aumenta la probabilidad complicaciones fundamentalmente renales y vasculares asociada a la hiperoxaluria4. Desde 2018, múltiples metanálisis analizan su administración en el paciente crítico especialmente en el paciente séptico. Carr et al. en su trabajo sugieren que en estos análisis sufren un riesgo de error elevado al comparar estudios dispares en cuanto a dosificación, vías de administración, pautas y la patología objetivo de estudio5. Plantean que un análisis en subgrupos puede reportar conclusiones más potentes o plantear nuevas hipótesis.

Tiamina

Es una vitamina relacionada con la respiración celular cuyo déficit se asocia con mal aclaramiento del ácido láctico, hipotermia y, síntomas cardiovasculares y neurológicos; además se ha comprobado que su administración evita la formación de oxalato por ácido ascórbico. Se propone ante pacientes con vasoplejia no resuelta tras la administración de las terapias primarias6. Existen trabajos relacionados con pacientes sometidos a cirugía cardíaca donde se administra y no encuentran diferencia en los niveles de láctico ni en la supervivencia respecto a un grupo control7.

Hidroxicobalamina

Es un fuerte inhibidor directo de la producción de óxido nítrico a través de óxido nítrico – sintasa e incrementa la eliminación de sulfuro de hidrógeno, un vasodilatador endógeno. Por tanto, un nivel orgánico dentro de la normalidad favorecerá un tono vascular adecuado. Es propuesta como tratamiento alternativo de la vasoplejia ante los pacientes con riesgo de síndrome serotoninérgicoy pacientes con déficit de G6PD8,9. Por contraposición, su administración se asocia con cromaturia interfiriendo con la funcionalidad de algunas máquinas de hemodiálisis al detectar falsas fugas, purito, nefropatía por oxalato y reacciones locales en la zona de administración.

 Existen trabajos donde la administración de estos tres elementos anteriores se contempla en el manejo de la vasoplejia asociada a la cirugía cardiotorácica, observando efectos beneficiosos en algunos casos reportados10.

Selenio

El selenio es un oligoelemento esencial que forma parte de numerosas proteínas con una importante función antiinflamatoria, antioxidante y endocrina. Su deficiencia ha probado mayor probabilidad de fallo renal agudo y de otros órganos sólidos11.  Otros hallazgos apuntan a que el tiempo de bypass cardiopulmonar tienen relación con los niveles orgánicos de selenio12.No son tanto los beneficios obtenidos de su aporte como los problemas derivados de su déficit y la principal fuente del selenio en pacientes críticos proviene de la nutrición.

N – acetilcisteína

La N – acetilcisteína un antioxidante sintético que ha demostrado ser un precursor del glutatión intracelular, un elemento que reduce la respuesta oxidativa en los neutrófilos al eliminar especies reactivas de oxígeno.A pesar de ello, y aunque algunos trabajos prueben su seguridad de administración, no aporta beneficio evidente13. Un metanálisis de la COCHRANE anima a los profesionales no promover su uso14.

Entre los diferentes estudios, la administración de estos fármacos en los diferentes ensayos ha sido aplicada tanto en monoterapia, en combinación como con otros fármacos anexos. En un reciente ensayo clínico aleatorizado y de gran expectativa e interés se estudia un manejo combinado con corticoides, el ensayo clínico aleatorizado VITAMINS15, donde no encuentra que la administración conjunta de vitamina C y tiamina junto con hidrocortisona versus hidrocortisona en monoterapia aporte beneficio evidente en supervivencia o horas de uso de vasopresores en pacientes en shock séptico.

Discusión

Nos disponemos a revisar guías donde se formalizan unas recomendaciones respecto a la administración de antioxidantes. Están relacionadas con la nutrición en el paciente crítico, consenso del manejo de la sepsis y sobre el manejo del fallo renal agudo perioperatorio.

En las pautas de provisión y evaluación de la terapia nutricional en el paciente adulto gravemente enfermo escritas por la Sociedad Americana de Nutrición enteral y parenteral (ASPEN) y Society of Critical Care Medicine (SCCM) del año 2016 existe un apartado dedicado a la terapia adjunta, donde sugiere una administración combinada de antioxidantes y minerales a dosis seguras en aquellos que requieran terapia nutricional especializada, y apuna el beneficio explícito sobre pacientes quemados, politraumatizados o críticos que requieran ventilación mecánica. Así mismo, advierte la necesidad de vigilar las dosis si la función renal está dañada. Esta recomendación se basa en una evidencia de calidad baja. En un apartado posterior destinado a recomendaciones nutricionales en la sepsis concluye que no existe evidencia suficiente para hacer una sugerencia respecto a su suplementación en esta entidad con selenio, zinc u otros antioxidantes por resultados conflictivos entre estudios; basado en una evidencia de calidad moderada16.

En la guía homónima de la sociedad Europea de Nutrición enteral y parenteral (ESPEN) del año 2019, en la recomendación número 35, basado en una evidencia de calidad moderada y un fuerte consenso advierte no administrar antioxidantes a altas dosis en monoterapia si su deficiencia no es comprobada. En la misma recomendación matiza la diferenciación entre administración a altas dosis en monoterapia frente a la pauta de administración diaria necesaria de vitaminas y trazas de alimentos para que nuestra alimentación aúne una nutrición completa17.

En la International Surviving Sepsis Campaign tanto de pacientes adultos como pediátricos también encontramos advertencias sobre la administración de los antioxidantes en los enfermos sépticos. En la guía de adultos publicada en 2016, en el apartado de nutrición, basado en una evidencia de calidad moderada y una recomendación sólida encontramos la indicación en contra de administrar selenio intravenoso como parte del tratamiento de la sepsis y el shock séptico. En la guía para población pediátrica (2020) basados en una recomendación baja y una evidencia de calidad muy baja no aconseja ni la administración de selenio, zinc, vitamina C, tiamina ni reposición aguda de vitamina D en enfermos pediátricos con shock séptico u otros daños orgánicos asociados18,19.

En un artículo de revisión reciente Gumbert et al. destaca el importante papel que juega el estrés oxidativo en el daño renal agudo perioperatorio. Además, podemos comprender como el desequilibrio redox perjudica sinérgica y paralelamente a otros órganos diana diferentes. Por tanto, resulta también de interés el manejo de los antioxidantes durante este periodo para la prevención de complicaciones secundarias. Acorde a lo existente en la evidencia actual concluye no recomendar la administración de N-acetílcisteína, ni selenio, zinc, vitamina C, vitamina E o vitamina B1 para la prevención del fallo renal agudo20.

Todas estas recomendaciones son resultado de la comparación de ensayos clínicos muy heterogéneos en la que la evidencia resultante es de calidad baja, son realizados sobre poblaciones reducidas y en otras ocasiones a través de una metodología incierta. Otra consideración importante respecto a diversos metanálisis es el incumplimiento de los criterios estandarizados como los establecidos por COCHRANE. A través de ensayos clínico aleatorizados como VICTAS y LOVIT se pretende corregir errores pasados y aumentar la muestra para obtener conclusiones con mayor potencia estadística. El primer estudio tiene el objetivo de comparar el beneficio en pacientes sépticos con compromiso respiratorio y circulatorio de la administración combinada de vitamina C, Tiamina e Hidrocortisona a través de un gran ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, con tamaño de muestra adaptativo frente un grupo control que si puede recibir corticoides. El siguiente estudio es un ensayo clínico de superioridad, aleatorizado y multicéntrico que comparando con un grupo paralelo se pretende comprobar el beneficio de la administración de dosis altas de vitamina intravenosa en los pacientes sépticos con compromiso vascular al ingreso en la unidad de cuidados intensivos.

Conclusiones

El estudio del balance redox en el organismo humano va añadiendo elementos fisiopatológicos fundamentales de esta compleja red. Además, el análisis de los posibles beneficios a partir de resultados secundarios enardece a seguir investigando en este campo, responder a las cuestiones de quiénes, cómo y por qué lo hacen. A pesar de la seguridad relativa demostrada de la administración exógena es primordial comprender la fisiopatología de los procesos para una administración con seguridad, rentabilidad y mínimo riesgo.

Bibliografía

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  2. Wieruszewski PM, Nei SD, Maltais S, Schaff HV, Wittwer ED. Vitamin C for vasoplegia after cardiopulmonary bypass: a case series. A&A practice. 2018; 11(4):96–9. (HTML)
  3. Frei, B.; Stocker, R.; England, L.; Ames, B.N. Ascorbate: The most effective antioxidant in human blood plasma. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, 264:155–163.(PubMed)
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  6. A Systematic Approach to the Treatment of Vasoplegia Based on Recent Advances in Pharmacotherapy (editorial); Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia; 2019; 33:1310-1314. (HTML)
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  10. Busse LW et al.; Vasoplegic síndrome following cardiothoracic surgerry –review of pathphysiology and update of treatment options; Critical care; 2020; 24:36. (HTML)
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  20. Gumbert SD et al.; Perioperative acute kidnay injury; Anesthesiology; 2020; 132; 180-204. (PubMed)
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