Las dosis recomendadas de β-lactámicos en el paciente séptico con técnicas continuas de reemplazo renal son insuficientes

El persente estudio realizado entre 2008 y 2009 en la UCI médico-quirúrgica del Hospital Erasme de Bruselas pretende evaluar si con las dosis habitualmente recomendadas de β-lactámicos se alcanzan concentraciones séricas apropiadas en un subgrupo de pacientes crí­ticos ingresados en UCI con sepsis grave y TCRR.
Daniel Paz Martí­n
Complejo Hospitalario de Toledo.

Original: Recommended β-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy.  Seyler L, Cotton F, Taccone FS, De Backer D, Macours P, Vincent JL, Jacobs F. (PubMed) (pdf)

Introducción

La sepsis es una causa importante de morbi-mortalidad entre los pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). En estos pacientes es prioritario tanto el control de la causa como el inicio temprano de la antibioterapia. De hecho, el retraso en el adecuado tratamiento antibiótico empeora el pronóstico de los pacientes sépticos 1.

El fracaso renal agudo es una complicación frecuente de la sepsis que a menudo  precisa de técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR).

A pesar de la importancia de la administración temprana y adecuada del tratamiento antibiótico, cuando nos centramos en pacientes sépticos con TCRR la evidencia cientí­fica de la dosificación recomendada es limitada.

Objetivo

Evaluar si con las dosis habitualmente recomendadas de β-lactámicos se alcanzan concentraciones séricas apropiadas en un subgrupo de pacientes crí­ticos ingresados en UCI con sepsis grave y TCRR.

Material y Métodos

Estudio realizado entre Enero de 2008 y Mayo de 2009 en la UCI médico-quirúrgica del Hospital Erasme de Bruselas. Criterios de inclusión: mayores de 18 años diagnosticados de sepsis severa o shock séptico con fracaso renal agudo, TCRR y en tratamiento con al menos uno de los siguientes Meropenem (MEM), Piperacilina““tazobactam (PTZ), Cefepime (CEP) o Ceftazidima (CAZ). Con cada fármaco se administraron las dosis más altas recomendadas en la literatura.

Para establecer la concentración mí­nima inhibitoria (CMI) los autores emplearon el punto de corte de la Pseudomona Aeruginosa ya que las  infecciones producidas por este patógeno suelen comportar una mayor morbi-mortalidad. Las CMI objetivo fueron MEM <2 ug/ml, PTZ <16 ug/ml y <8 ug/ml para CEP y CAZ.

Se consideró que se habí­a alcanzado la actividad bactericida adecuada cuando la concentración del antibiótico en el intervalo entre dosis se encontraba 4 veces por encima de la CMI durante un tiempo determinado para cada fármaco; >40% para MEM, >50% PTZ y >70% para CEP y CAZ.

Resultados Principales

De los 53 pacientes incluidos en el estudio, 17 recibieron MEM, 16 PTZ, 8 CEP y 12 CAZ. En cuanto a las TCRR empleadas: CVVHD 19 pacientes y CVVHDF 34. La tasa media de ultrafiltración fue de 22 ± 12 ml/kg/h. En los 22 pacientes con extracción de lí­quido se realizó a un ritmo de 158 ± 140 ml/h. La tasa media de diálisis fue 23 ± 9 ml/kg/h.

En la población estudiada los autores demostraron que las dosis habitualmente recomendadas son a menudo insuficientes para alcanzar una concentración sérica por encima de 4 veces la CMI de la Pseudomona Aeruginosa. De hecho, durante las primeras 48h el 29%, 34%, 100% y 62% de los tratados con MEM, PTZ, CEP y CAZ no alcanzaron en ningún momento el objetivo farmacocinético. Al comparar las concentraciones de los antibióticos durante la fase precoz (<48h) y tardí­a (>48h) en todos los casos fueron mayores en la fase tardí­a pero sólo las de MEM resultaron estadí­sticamente significativas (p=0,018)

Conclusiones

Tras presentar los resultados de este trabajo los autores concluyen que durante las primeras 48h de tratamiento antibiótico los pacientes sépticos con TCRR deberí­an recibir dosis similares a las recomendadas en ausencia de fracaso renal con una reducción posterior de la dosis para evitar acumulación del fármaco.

Además dada la variabilidad farmacocinética de este tipo de pacientes, serí­a recomendable la monitorización de niveles plasmáticos para optimizar la eficacia de la terapia.

Discusión

La sepsis es una causa importante de morbimortalidad entre los pacientes ingresados en UCI. Se estima que entorno al 5% desarrollará fracaso renal agudo y de estos aproximadamente un 70% requerirá TCRR.

Los antibióticos del grupo de los β-lactámicos presentan una actividad antibiótica lenta y continua que es tiempo-dependiente, por lo que la concentración de antibiótico no unido a proteí­nas plasmáticas debe mantenerse por encima de la CMI del patógeno al menos un 40% del intervalo. Concentraciones subterapeúticas de antibióticos pueden disminuir la capacidad bactericida, con empeoramiento del pronóstico, y favorecer la aparición de resistencias.

A pesar de la importancia de lo expuesto, las dosis recomendas habitualmente se establecen a partir de estudios con pocos pacientes, con criterios de inclusión discutibles y recibiendo diferentes tipos de TCRR.

El estudio presenta una ventaja fundamental; a diferencia de otros trabajos se realizan las determinaciones en los primeros momentos de la sepsis y en pacientes a menudo inestables.

Entre las desventajas podrí­amos destacar la medición de las concentraciones totales de fármacos y no de la fracción no unida a proteí­nas plasmáticas.

Es conocido que la enfermedad  crí­tica puede afectar significativamente la farmacocinética de los antibióticos alterando su distribución (la sepsis, la reanimación hí­drica o factores nutricionales pueden afectar al Volumen de distribución) y su eliminación.

En cuanto a la eliminación, el aclaración (Cl) total de un fármaco en pacientes con TCRR es la suma del Cl por la técnica de reemplazo, el Cl por la función renal residual y el Cl no renal.  En el presente estudio la TCRR no estaba estandarizada y se realizaron cambios frecuentes de la parámetros lo que sin duda influyó en la importante variabilidad farmacocinética encontrada y podrí­a limitar seriamente la extrapolación de los resultados a otros pacientes en otras unidades. Además no se especificó la función residual de los pacientes por lo que no es posible conocer el Cl por esta ví­a.

En el caso del Cl no renal si se menciona que 9 pacientes (17%) presentaban cirrosis hepática. Este Cl en ocasiones puede ser importante, como en el caso del MEP que ha demostrado aumentar del 20% del total a más del 50% en pacientes con Cl de creatinina <30 mL/min 2.

Otras limitaciones del estudio son el pequeño tamaño muestral y que no valora la eficacia clí­nica de los tratamientos.

Hay que recalcar que a pesar de los resultados aparentemente desalentadores, cuando se aplicaron a las CMI de otros patógenos las concentraciones plasmáticas encontradas fueron adecuadas en el 90% de los pacientes.

Por último, en 2.007 Li et al. 3 publican un interesante artí­culo en el que desarrollan la información clave que deberí­an aportar este tipo de trabajos para que resultaran de utilidad al lector. En una revisión de la literatura encuentran que un altí­simo porcentaje de estudios sobre antibioticoterapia y pacientes crí­ticos con TCRR no aportan datos relevantes (Figura 1).

De forma práctica podrí­amos concluir que:

1.- Dosificar a pacientes crí­ticos en función de los resultados de estudios realizados en pacientes sanos o con disfunciones orgánicas diferentes es una práctica inadecuada.

2.- Ni la disfunción renal ni el empleo de TCRR afecta a la dosis de carga del ATB.

3.- La dosificación de fármacos con un amplio rango terapéutico (β-lactámicos) deberí­a dirigirse hacia alcanzar altas dosis especialmente en TCRR de alto flujo para evitar una actividad antibacteriana inadecuada en los pacientes sépticos.

4.- La monitorización de los niveles de antibiótico ofrecerí­a la información más valiosa pero su aplicación en la práctica clí­nica queda limitada a unas pocas moléculas.

5.- La necesidad de estudios de alta calidad en este campo que sirvan para guiar la antibioterapia de los pacientes crí­ticos en tratamiento con TCRR es URGENTE.

Daniel Paz Martí­n
Servicio de Anestesiologí­a y Reanimación.
Complejo Hospitalario de Toledo.

Bibligrafí­a

1.- Garnacho-Montero. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003. (PubMed)

2.- Li. A.M.M.Y. A systematic review of antibiotic dosing regimens for septic patients receiving continous renal replacement therapy: do current studies supply sufficient data? J antimicrob chemotherapy 2009. (PubMed) (pdf)

3.- Christensson BA. Pharmacokinetics of meropenem in subjects with various degrees of renal impairment. Antimicrob Agents Chemother 1992. (PubMed) (pdf1) (pdf2)

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