Coctel de Marik o Terapia HAT (Hidrocortisona, Vitamina C y Tiamina) en sepsis. Revisión crítica y controversias actuales a propósito de un caso.

Cortiñas Sáenz M (1), Ruivo González D (1), García Orrego A (1), Santiago Martín J (2).
(1) FEA Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Torrecárdenas de Almería.
(2) Jefe de Servicio Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Torrecárdenas de Almería.

Artículo Original: Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest 2017; 151(6):1229–1238. (PubMed)

Introducción

La mortalidad por sepsis ha disminuido en los últimos años tras la implantación de una serie de estrategias (Tabla 1), pero no existe actualmente un tratamiento considerado óptimo (1).

Por otro lado, el déficit de vitamina C y tiamina es común en el paciente séptico (2, 3).

Precisamente porque no existe un tratamiento óptimo, la mortalidad del shock séptico sigue siendo elevada (20-35%).

Resultados

Marik PE et al (4) publican en el año 2016 un trabajo retrospectivo y observacional constatando una importante efectividad (diferencia absoluta de mortalidad del 31,9% con un NNT 3) de un protocolo específico para la sepsis. Este protocolo tiene la ventaja adicional de ser barato (10,82 € por día), seguro y estar disponible con facilidad en todo el mundo (Tabla 2 y 3). Debemos destacar la incompatibilidad fisicoquímica para la administración conjunta de hidrocortisona y tiamina (5).

Comentarios

Por una parte, los autores defienden la inocuidad del tratamiento ya que es una combinación de esteroides y vitaminas. Esta afirmación no la podemos considerar cierta del todo, ya que existen controversias en el beneficio del uso de esteroides en la sepsis (6). El uso de dosis bajas de esteroides puede conllevar eventos adversos como hiperglucemia, hipernatremia e inmunodepresión (7). Un ensayo piloto aleatorizado muestra que la administración de tiamina en pacientes con shock séptico con niveles elevados de lactato, disminuye la aparición de fallo multiorgánico (particularmente fallo renal) y la mortalidad en pacientes con déficit de tiamina basal (8,9). Por otra parte, dos pequeños ensayos aleatorizados con ácido ascórbico versus placebo en sepsis han demostrado mejoría de los resultados clínicos (10,11). Recientemente se han publicado los resultados de la infusión de vitamina C en el tratamiento de la lesión pulmonar aguda (Citris-ALI) a dosis de 200 mg/Kg/día con una notable polémica en la interpretación de los resultados, pero sin evidenciar efectos adversos a pesar de su elevada dosificación (12).
La dosis exacta de vitamina C no es conocida. Algunos autores postulan que no debe ser superior a 6 gr para evitar el riesgo de conversión a cristales de oxalato y aparición de fallo renal. Para la eliminación de este metabolito es necesaria la presencia de tiamina para su conversión acuosa (13). Hudson et al (14) muestran que dosis de 1,5 gr/6 horas son suficientes para restaurar los niveles de vitamina C en pacientes en shock séptico. Muhlofer et al (15) exponen que dosis de 7,5 gramos diarios de vitamina C no poseen efecto prooxidante.
Por último, Kim et al (16) publican la existencia de subfenotipos sépticos y una mejor respuesta al protocolo de Marik en aquellos pacientes con un subfenotipo “hiperinflamatorio” basado en el recuento leucocitario y temperatura corporal.
Este cocktail antiinflamatorio podría evitar situaciones de inflamación, inmunosupresión persistente y presencia de un síndrome catabólico crónico (2). Este protocolo tendría efectos sinérgicos que revierten el shock vasoplégico limitando la duración del tratamiento con vasopresores, lo que reduciría una posible isquemia de órganos. En la figura 1 se expone las posibles vías de actuación del protocolo Marik.

Los resultados preliminares fueron alentadores, pero debemos actuar con precaución, al recordar ejemplos del pasado donde se falló en la replicación y validación externa de resultados previos (terapia dirigida por objetivos, control glucémico estricto, proteína C activada, etc.). Trabajos que parecían inocuos en el pasado como el control estricto de la glucemia se demostraron perjudiciales para nuestros pacientes. Marik PE indica que un inicio tardío y medidas bien establecidas como la resucitación enérgica de fluidos disminuyen la efectividad del cocktail (2). Por tanto, son necesarios y se están desarrollando en la actualidad ensayos prospectivos, aleatorizados y multicéntricos (Tabla 4) para validar estos resultados (17, 18).

Trabajos recientes muestran resultados favorables en la mortalidad a 28 días con una dosis acumulativa de hidrocortisona superior a 1.000 mg y con su brusca interrupción (3), que no se cumple con los protocolos mencionados anteriormente, por lo que son necesarias investigaciones sobre la posología y duración de este tratamiento. Varios trabajos demuestran pobres resultados con la administración de vitamina C en monoterapia en diversos regímenes posológicos.
Actualmente se postula que en situaciones de SDRA por COVID-19 en etapas tempranas y si coexisten una elevación de biomarcadores inflamatorios se podría emplear altas dosis de vitamina C (protocolo 5) por su efecto prooxidante y atenuar la acumulación de neutrófilos en la tormenta de citoquinas. Se está realizando un estudio (Identificación: NCT04264533) con una dosis de 24 g/24 horas durante 7 días.

Las terapias basadas en trabajos retrospectivos y en hipótesis guiadas por la lógica solo deben considerarse cuando no hay otras alternativas y por tanto, consideramos que esta terapia no puede ser empleada de forma rutinaria en nuestras unidades. Por consenso médico en nuestra unidad, se decidió iniciar el protocolo de Marik como tratamiento compasivo de forma tardía (36 horas tras ingreso) en el caso clínico que exponemos a continuación por varias razones:
1) Paciente joven (59 años) con alta comorbilidad hepática asociada en situación de shock séptico en tratamiento antibiótico empírico (imipenem, levofloxacino, linezolid y anidulafungina) con altos requerimientos de vasopresores (noradrenalina y adrenalina) en ventilación mecánica por fallo respiratorio hipoxémico.
2) Mala evolución desde el ingreso.
3) Niveles elevados de lactato a pesar de resucitación enérgica con fluidos y vasopresores guiada mediante monitorización hemodinámica avanzada tipo termodilución, ecografía pulmonar y ecocardiografía.
4) Probable subtipo fenotípico hiperinflamatorio (temperatura mantenida de 40,5ºC).

En la Tabla 6 se expone la variación de diversos parámetros analíticos desde el ingreso en nuestra Unidad de Reanimación. Se realizaron mediciones seriadas de cortisol, tiamina y vitamina C. Nuestro delta de procalcitonina fue de un 78%. El paciente fue finalmente exitus letalis a los 5 días de su ingreso en la unidad.

En enero del 2020 se han publicado los resultados del estudio multicentrico VITAMINS donde no se hallan diferencias respecto al uso de vasopresores, ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal y mortalidad a los 28 días de tratamiento con protocolo Marik respecto al empleo de solo hidrocortisona en el shock séptico (19). Esta última evidencia, añadida a los 13 estudios realizados en 10 países con altas dosis de vitamina C asociada o no a tiamina e hidrocortisona, parecen confirmar la ausencia de beneficios significativos en la mortalidad de pacientes con sepsis y shock séptico. Ante estos resultados, Marik PE ha replicado que la terapia en el trabajo de Fujii et al se inicia de forma tardía. Por lo tanto, esperaremos con interés los próximos resultados del estudio multicentrico “The Vitamin C, Thiamine and Steroids in Sepsis (VICTAS)” para añadir un poco de luz en este interesante debate, aunque probablemente deberá ser refrendado o refutado en un futuro con nuevos trabajos.

Bibliografia

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3. Marik PE. Patterns of Death in Patients with Sepsis and the Use of Hydrocortisone, Ascorbic Acid, and Thiamine to Prevent These Deaths. Surg Infect (Larchmt) 2018; 19(8):812-820. (PubMed)
4. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest 2017; 151(6):1229–1238. (PDF)
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19. Fujii T, Luethi N, Young PJ, Frei DR, Eastwood GM, French CJ, et al; VITAMINS Trial Investigators. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial. JAMA 2020 Jan 17. doi: 10.1001/jama.2019.22176. (PubMed)